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Angiotensin 2 und Blutdruckregulation

Angiotensin 2 ist ein Protein, das eine Erhöhung des Blutdrucks auslöst.

Ischämie der Nierenzellen, sowie eine Erhöhung des Tonus des sympathischen autonomen Nervensystems (ANS), initiiert die Synthese und Sekretion des Juxtas in das Blut durch die glomerulären Nierenzellen des Reninenzyms.

Renin im Blut spaltet ein anderes Angiotensinogen-Protein (ATG) auf, um das Angiotensin-1-Protein (AT1) zu bilden, das aus 10 Aminosäuren (Decapeptid) besteht.

Ein anderes Blutenzym - ACE (angiotensin converting enzyme Angiotenzinkonvertin Enzym (ACE) wandelt Licht Faktor E) löst sich von AT1 zwei tail Aminosäure 8-Protein zu bilden, aus Aminosäuren (Oktapeptid) genannt Angiotensin 2 (AT2). Die Fähigkeit, Angiotensin 2 aus AT1 zu bilden, hat auch andere Enzyme - Chymase, Cathepsin G, Tonin und andere Serinproteasen, jedoch in einem geringeren Ausmaß. Die Epiphyse des Gehirns enthält eine große Menge an Chymase, die AT1 in AT2 umwandelt. Überwiegend wird Angiotensin 2 aus Angiotensin 1 unter dem Einfluss von ACE gebildet. Die Bildung von AT2 aus AT1c unter Verwendung von Chymasen, Cathepsin G, Tonin und anderen Serinproteasen wird als alternativer Weg zur Bildung von AT2 bezeichnet. ACE ist im Blut und in allen Geweben des Körpers vorhanden, aber ACE wird hauptsächlich in den Lungen synthetisiert. ACE ist eine Kininase, also baut es Kinine ab, die im Körper eine gefäßerweiternde Wirkung haben.

Angiotensin 2 übt seine Wirkung auf die Körperzellen durch Proteine ​​auf der Oberfläche von Zellen aus, die als Angiotensin-Rezeptoren (AT-Rezeptoren) bezeichnet werden. AT-Rezeptoren sind von verschiedenen Typen: AT1-Rezeptoren, AT2-Rezeptoren, AT3-Rezeptoren, AT4-Rezeptoren und andere. AT2 hat die höchste Affinität für AT1-Rezeptoren. Daher tritt AT2 zunächst in Assoziation mit AT1-Rezeptoren ein. Durch diese Verbindung entstehen Prozesse, die zu einem Blutdruckanstieg (BP) führen. Wenn das Niveau von AT2 hoch ist und es keine freien AT1-Rezeptoren gibt (nicht assoziiert mit AT2), dann bindet AT2 an AT2-Rezeptoren, zu denen es eine geringere Affinität hat. Die Verbindung von AT2 mit AT2-Rezeptoren löst gegensätzliche Prozesse aus, die zu einer Blutdrucksenkung führen.

Angiotensin 2 (AT2) verbindet sich mit AT1-Rezeptoren:

  1. Es hat eine sehr starke und anhaltende Vasokonstriktorwirkung auf die Gefäße (bis zu mehreren Stunden), wodurch der Widerstand der Gefäße und somit der arterielle Druck (BP) erhöht wird. Als Ergebnis können Verbindungen mit AT1 AT2-Rezeptoren ausgelöst Gefßzellen chemischen Prozesse, die in der Kontraktion der glatten Muskelzellen der Tunica media Ergebnis, verengte Gefäße (Gefäßspasmus auftritt), der Innendurchmesser des Gefäßes (Lumen) abnimmt, nimmt der Widerstand des Schiffes erhöht. Bei einer Dosis von nur 0,001 mg AT2 kann es den Blutdruck um mehr als 50 mm Hg erhöhen.
  2. Es leitet die Speicherung von Natrium und Wasser im Körper ein, wodurch das zirkulierende Blutvolumen und damit der Blutdruck erhöht wird. Angiotensin 2 wirkt auf die glomerulären Zellen der Nebennieren. Als Folge dieser Aktion beginnen die Zellen der glomerulären Zone der Nebennieren zu synthetisieren und das Hormon Aldosteron (Mineralocorticoid) in das Blut freizusetzen. AT2 fördert die Bildung von Aldosteron aus Corticosteron durch die Wirkung auf Aldosteron-Synthetase. Aldosteron verstärkt die Resorption (Absorption) von Natrium und damit das Wasser aus den Nierentubuli ins Blut. Dies führt zu:
    • die Wasserretention im Körper und damit eine Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens und die daraus resultierende Blutdruckerhöhung;
    • Eine Verzögerung im Natriumkörper führt dazu, dass Natrium in die Endothelzellen eindringt und die Blutgefäße von innen her bedeckt. Eine Erhöhung der Natriumkonzentration in der Zelle führt zu einer Erhöhung der Wassermenge in der Zelle. Endothelzellen nehmen an Volumen zu (Anschwellen, "Anschwellen"). Dies führt zu einer Verengung des Lumens des Gefäßes. Die Verringerung des Lumens des Gefäßes erhöht seinen Widerstand. Ein Anstieg des Gefäßwiderstandes erhöht die Stärke des Herzschlags. Darüber hinaus erhöht die Natriumretention die Empfindlichkeit des AT1-Rezeptors gegenüber AT2. Dies beschleunigt und verstärkt den vasokonstriktorischen Effekt von AT2. All dies führt zu einem Gesamtanstieg des Blutdrucks
  3. Hypothalamus stimuliert Zellen zur Synthese und Freisetzung in das Blut des antidiuretischen Hormons Vasopressin und Adenohypophyse Zellen (Adenohypophyse), adrenocorticotropes Hormon (ACTH). Vasopressin hat:
    1. vasokonstriktorische Wirkung;
    2. Wasser im Körper speichert, infolge der Expansion der interzellulären Poren Resorption (Absorption) von Wasser aus den Nierentubuli in das Blut erhöht. Dies führt zu einem Anstieg des zirkulierenden Blutvolumens;
    3. Verstärkt die vasokonstriktorische Wirkung von Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin) und Angiotensin 2.

    ACTH stimuliert die Synthese von Zellen in der Strahlzone der kortikalen Schicht des adrenalen Glukokortikoids: Cortisol, Cortison, Corticosteron, 11-Desoxycortisol, 11-Dehydrocorticosteron. Cortisol hat die größten biologischen Wirkungen. Cortisol hat keine Vasokonstriktoraktivität, sondern verstärkt die vasokonstriktorischen Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin Hormone Zona fasciculata Zellen der Nebennierenrindenschicht synthetisiert.

  4. ist eine Kininase, also baut sie Kinine ab, die im Körper eine gefäßerweiternde Wirkung haben.

Bei einer Erhöhung des Angiotensin 2-Spiegels kann ein Durstgefühl, ein trockener Mund im Blut auftreten.

Bei längerem Anstieg von Blut und AT2-Geweben:

  1. glatte Muskelzellen von Blutgefäßen sind für eine lange Zeit in einem Zustand der Kontraktion (Kontraktion). Infolgedessen entwickelt sich Hypertrophie (Verdickung) der glatten Muskelzellen und übermäßige Bildung von Kollagenfasern - die Wände der Blutgefäße verdicken, der Innendurchmesser der Blutgefäße nimmt ab. So steigert die Hypertrophie der Muskelschicht der Blutgefäße, die sich unter dem anhaltenden Einfluß einer Überschußmenge AT2 im Blut auf die Gefäße entwickelt hat, den peripheren Widerstand der Gefäße und damit den Blutdruck;
  2. Das Herz ist gezwungen, sich mit größerer Kraft zu kontrahieren, um mehr Blut zu pumpen und den größeren Widerstand der spastischen Gefäße zu überwinden. Dies führt zunächst zur Entwicklung der Hypertrophie des Herzmuskels seine Größe zu erhöhen, eine Erhöhung der Herzgröße (größer linke Ventrikel) und dann gibt es die Erschöpfung der Herzmuskelzellen (Myokardiozyten), deren Degeneration (Myokard), den Tod und den Ersatz durch Bindegewebe endet (Cardio ), was letztendlich zu Herzversagen führt;
  3. verlängerter Krampf der Blutgefäße in Kombination mit Hypertrophie der Muskelschicht der Blutgefäße führt zu einer Verschlechterung der Blutversorgung von Organen und Geweben. Die Nieren, das Gehirn, die Sehkraft und das Herz leiden primär unter unzureichender Blutversorgung. Unzureichende Blutzufuhr zu den Nieren für eine lange Zeit führt zu Nierenzellen von Dystrophie (Erschöpfung) und Zerstörung des Bindegewebes Ersatz (Nephrosklerose, Nieren Vernarbung), Verschlechterung der Niere (Nierenversagen). Eine unzureichende Durchblutung des Gehirns führt zu einer Verschlechterung der geistigen Fähigkeiten, des Gedächtnisses, der Soziabilität, der Leistungsfähigkeit, der emotionalen Störungen, der Schlafstörungen, der Kopfschmerzen, des Schwindelgefühls, des Tinnitus, der sensorischen Störungen und anderer Störungen. Unzureichende Blutzufuhr zum Herzen - zur koronaren Herzkrankheit (Angina, Myokardinfarkt). Unzureichende Durchblutung der Netzhaut - bis hin zur progressiven Sehbehinderung;
  4. die Empfindlichkeit der Zellen des Körpers gegenüber Insulin nimmt ab (Insulinresistenz der Zellen) - der Beginn des Auftretens und der Progression von Typ-2-Diabetes. Insulinresistenz führt zu einem Anstieg des Insulins im Blut (Hyperinsulinämie). Länger andauernde Hyperinsulinämie verursacht einen anhaltenden Blutdruckanstieg - arterielle Hypertonie, da
    • zu Natrium-und Wassereinlagerungen im Körper - eine Erhöhung der zirkulierenden Blutvolumen, eine Erhöhung der vaskulären Widerstand, eine Erhöhung der Stärke der Herzkontraktionen - eine Erhöhung des Blutdrucks;
    • Hypertrophie der glatten Gefäßmuskelzellen - Erhöhung des peripheren Widerstandes der Blutgefäße - Erhöhung des Blutdrucks;
    • auf den erhöhten Gehalt an Calciumionen in der Zelle - eine Erhöhung des peripheren Widerstandes der Blutgefäße - eine Erhöhung des Blutdrucks;
    • zur Erhöhung des Tonus des sympathischen autonomen Nervensystems - Erhöhung des peripheren Widerstandes der Blutgefäße, Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens, Erhöhung der Herzkontraktionskraft - Erhöhung des Blutdrucks;

Angiotensin 2 unterliegt einer weiteren enzymatischen Spaltung durch Glutamylaminopeptidase, um Angiotensin 3 zu bilden, das aus 7 Aminosäuren besteht. Angiotensin 3 hat eine weniger vasokonstriktorische Wirkung als Angiotensin 2, und die Fähigkeit, die Aldosteronsynthese zu stimulieren, ist stärker. Angiotensin 3 wird durch das Enzym Argininaminopeptidase zu Angiotensin 4, bestehend aus 6 Aminosäuren, gespalten.

Angiotensin: Hormonsynthese, Funktionen, Rezeptorblocker

Angiotensin ist ein Peptidhormon, das eine Vasokonstriktion (Vasokonstriktion), einen Anstieg des Blutdrucks und die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde in den Blutkreislauf verursacht.

Angiotensin spielt eine bedeutende Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, welches das Hauptziel von blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist.

Der Hauptmechanismus der Wirkung von Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten ist mit der Blockade von AT verbunden1-Rezeptoren, wodurch die nachteiligen Wirkungen von Angiotensin 2 auf Gefäßtonus und erhöhten arteriellen Druck eliminiert werden.

Der Spiegel von Angiotensin im Blut steigt mit renaler Hypertonie und renalen Neoplasmen, die Renin produzieren, und nimmt mit Dehydratation, Conn-Syndrom und der Entfernung der Niere ab.

Synthese von Angiotensin

Der Vorläufer von Angiotensin ist Angiotensinogen, ein Protein der Globulin-Klasse, das zu den Serpinen gehört und hauptsächlich von der Leber produziert wird.

Die Produktion von Angiotensin 1 erfolgt unter dem Einfluss von Renin-Angiotensinogen. Renin ist ein proteolytisches Enzym, das einer der wichtigsten renalen Faktoren bei der Regulation des Blutdrucks ist, während es pressorische Eigenschaften besitzt. Angiotensin 1 besitzt auch keine vasopressorische Aktivität und wandelt sich schnell in Angiotensin 2 um, welches der stärkste aller bekannten pressorischen Faktoren ist. Die Umwandlung von Angiotensin 1 zu Angiotensin 2 erfolgt aufgrund der Entfernung von C-terminalen Resten unter dem Einfluss des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, das in allen Geweben des Körpers vorhanden ist, aber am meisten in den Lungen synthetisiert wird. Anschließende Spaltung von Angiotensin 2 verursacht die Bildung von Angiotensin 3 und Angiotensin 4.

Außerdem hat die Fähigkeit, Angiotensin 2 aus Angiotensin 1 zu bilden, Tonin, Chymase, Cathepsin G und andere Serinproteasen, was der sogenannte alternative Weg zur Bildung von Angiotensin 2 ist.

Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ist ein hormonelles System, das den Blutdruck und das Blutvolumen reguliert, die im Körper zirkulieren.

Medikamente, die die Angiotensin-Rezeptoren blockieren, wurden während der Studie von Angiotensin-2-Inhibitoren gebildet, die in der Lage sind, seine Bildung oder Wirkung zu blockieren und somit die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu reduzieren.

Die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Kaskade beginnt mit der Synthese von Präproorinin durch Translation von Renin-mRNA in die juxtaglomerulären Zellen der afferenten Nierenarteriolen, wobei Prorenin aus dem Präprorenin gebildet wird. Ein bedeutender Teil des letzteren wird durch Exozytose in den Blutstrom freigesetzt, aber ein Teil von Prorenin wird in den sekretorischen Körnchen von juxtaglomerulären Zellen in Renin umgewandelt und dann auch in den Blutstrom freigesetzt. Aus diesem Grund ist normalerweise das Volumen von Prorenin, das im Blut zirkuliert, signifikant höher als die Konzentration von aktivem Renin. Die Kontrolle der Reninproduktion ist ein bestimmender Faktor für die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

Renin reguliert die Synthese von Angiotensin 1, das keine biologische Aktivität besitzt und als Vorläufer von Angiotensin 2 wirkt, einem starken direkt wirkenden Vasokonstriktor. Unter seinem Einfluss werden die Blutgefäße verengt und der Blutdruck steigt dann an. Es hat auch eine prothrombotische Wirkung - es reguliert die Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten. Darüber hinaus potenziert Angiotensin 2 die Freisetzung von Noradrenalin, erhöht die Produktion von adrenocorticotropem Hormon und antidiuretisches Hormon, kann ein Gefühl von Durst verursachen. Durch Erhöhung des Drucks in den Nieren und Verengung der efferenten Arteriolen erhöht Angiotensin 2 die Geschwindigkeit der glomerulären Filtration.

Angiotensin 2 übt seine Wirkung auf die Körperzellen durch Angiotensin-Rezeptoren (AT-Rezeptoren) verschiedener Typen aus. Angiotensin 2 hat die höchste Affinität für AT1-Rezeptoren, die hauptsächlich in den glatten Muskeln der Blutgefäße, des Herzens, bestimmter Bereiche des Gehirns, der Leber, der Nieren, der Nebennierenrinde lokalisiert sind. Die Halbwertszeit von Angiotensin 2 beträgt 12 Minuten. Angiotensin 3, das aus Angiotensin 2 gebildet wird, hat 40% seiner Aktivität. Die Halbwertszeit von Angiotensin 3 im Blutkreislauf beträgt etwa 30 Sekunden und in den Geweben des Körpers 15 bis 30 Minuten. Angiotensin 4 ist ein Hexopeptid und ähnelt in seinen Eigenschaften Angiotensin 3.

Ein längerer Anstieg der Konzentration von Angiotensin 2 führt zu einer Abnahme der Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes.

Angiotensin 2 und die extrazelluläre Konzentration von Kaliumionen gehören zu den wichtigsten Regulatoren von Aldosteron, einem wichtigen Regulator des Kalium- und Natriumgleichgewichts im Körper und spielen eine bedeutende Rolle bei der Kontrolle des Flüssigkeitsvolumens. Es erhöht die Rückresorption von Wasser und Natrium in distalen gewundenen Tubuli, Sammelröhrchen, Speichel- und Schweißdrüsen und dem Dickdarm, was zur Ausscheidung von Kaliumionen und Wasserstoff führt. Die erhöhte Konzentration von Aldosteron im Blut führt zu einer Verzögerung des Natriumspiegels im Körper und zu einer erhöhten Ausscheidung von Kalium im Urin, dh zu einer Abnahme der Konzentration dieses Spurenelements im Blutserum (Hypokaliämie).

Erhöhter Angiotensin-Spiegel

Bei einer länger anhaltenden Erhöhung der Konzentration von Angiotensin 2 im Blut und in den Geweben nimmt die Bildung von Kollagenfasern zu und es entwickelt sich eine Hypertrophie der glatten Muskelzellen der Blutgefäße. Dadurch verdicken sich die Wände der Blutgefäße, ihr Innendurchmesser nimmt ab, was zu einem Anstieg des Blutdrucks führt. Darüber hinaus kommt es zu Depletion und Dystrophie der Herzmuskelzellen mit anschließendem Tod und Ersatz durch Bindegewebe, was die Ursache für die Entwicklung von Herzinsuffizienz ist.

Längerer Spasmus und Hypertrophie der Muskelschicht der Blutgefäße verursachen eine Verschlechterung der Blutzufuhr zu Organen und Geweben, hauptsächlich zu Gehirn, Herz, Nieren und dem visuellen Analysator. Ein längerer Mangel an Blutversorgung der Nieren führt zu ihrer Degeneration, Nephrosklerose und der Bildung von Nierenversagen. Bei unzureichender Durchblutung des Gehirns werden Schlafstörungen, emotionale Störungen, verminderte Intelligenz, Gedächtnis, Tinnitus, Kopfschmerzen, Schwindel etc. beobachtet, Herz-Ischämie kann durch Angina, Herzinfarkt kompliziert sein. Eine unzureichende Blutversorgung der Netzhaut führt zu einer fortschreitenden Abnahme der Sehschärfe.

Renin reguliert die Synthese von Angiotensin 1, das keine biologische Aktivität besitzt und als Vorläufer von Angiotensin 2 wirkt, einem starken direkt wirkenden Vasokonstriktor.

Ein längerer Anstieg der Konzentration von Angiotensin 2 führt zu einer Abnahme der Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Insulin mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes.

Angiotensinblocker 2

Angiotensin-2-Blocker (Angiotensin-2-Antagonisten) sind eine Gruppe von Arzneimitteln, die den Blutdruck senken.

Medikamente, die die Angiotensin-Rezeptoren blockieren, wurden während der Studie von Angiotensin-2-Inhibitoren gebildet, die in der Lage sind, seine Bildung oder Wirkung zu blockieren und somit die Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu reduzieren. Solche Substanzen umfassen Inhibitoren der Rininsynthese, Inhibitoren der Bildung von Angiotensinogen, Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms, Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten usw.

Angiotensin-2-Rezeptor-Blocker (Antagonisten) sind eine Gruppe von blutdrucksenkenden Medikamenten, die Medikamente kombinieren, die die Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Interaktion mit Angiotensin-Rezeptoren modulieren.

Der Hauptmechanismus der Wirkung von Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten ist mit der Blockade von AT verbunden1-Rezeptoren, wodurch die nachteiligen Wirkungen von Angiotensin 2 auf Gefäßtonus und erhöhten arteriellen Druck eliminiert werden. Der Empfang der Präparate dieser Gruppe bietet langdauernd antihypertensiv und organoprotektive Wirkung.

Derzeit werden in klinischen Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von Angiotensin-Rezeptor-Blockern weiter untersucht 2.

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Wege der Bildung und Rezeptoren. Haupteffekte. Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen. Liste der Drogen.

1998 war es 100 Jahre her, dass Renin vom schwedischen Physiologen R. Tigerstedt entdeckt wurde. Fast 50 Jahre später, im Jahr 1934, zeigten Goldblatt und seine Mitautoren erstmals die Schlüsselrolle dieses Hormons bei der Regulation des Blutdrucks auf das Renin-abhängige Hypertonie-Modell. Die Synthese von Angiotensin II durch Brown-Menendez (1939) und Page (1940) war ein weiterer Schritt zur Beurteilung der physiologischen Rolle des Renin-Angiotensin-neuen Systems. Die Entwicklung der ersten Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems in den 70er Jahren (Teplotida, Saralazina, und dann Captopril, Enalapril usw.) erlaubte es erstmals, die Funktionen dieses Systems zu beeinflussen. Das nächste Ereignis war die Schaffung von Verbindungen, die Angiotensin-II-Rezeptoren selektiv blockieren. Ihre selektive Blockade ist ein grundlegend neuer Ansatz zur Beseitigung der negativen Auswirkungen der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Die Entwicklung dieser Medikamente hat neue Perspektiven in der Behandlung von Bluthochdruck, Herzversagen und diabetischer Nephropathie eröffnet.

Wege der Bildung von Angiotensin II

In Übereinstimmung mit den klassischen Vorstellungen wird das Haupteffektorhormon des Renin-Angiotensin-Systems, Angiotensin II, im systemischen Kreislauf als Ergebnis einer Kaskade biochemischer Reaktionen gebildet. 1954 fanden L. Skeggs und eine Gruppe von Cleveland-Spezialisten heraus, dass Angiotensin im Blut zirkulierend in zwei Formen vorliegt: in Form eines Decapeptids und Octapeptids, später bekannt als Angiotensin I und Angiotensin II.

Angiotensin I wird als Folge seiner Spaltung aus Angiotensinogen, das von den Leberzellen produziert wird, gebildet. Die Reaktion wird unter der Einwirkung von Renin durchgeführt. In Zukunft wird dieses inaktive Decaptid ACE ausgesetzt und wandelt sich bei der chemischen Transformation in das aktive Octapeptid Angiotensin II um, das ein starker Vasokonstriktorfaktor ist.

Zusätzlich zu Angiotensin II werden die physiologischen Wirkungen des Renin-Angiotensin-Systems durch mehrere biologisch aktive Substanzen ausgeführt. Das wichtigste von ihnen ist Angiotensin (1-7), das hauptsächlich aus Angiotensin I und (in geringerem Maße) aus Angiotensin II gebildet wird. Heptapeptid (1-7) hat eine gefäßerweiternde und antiproliferative Wirkung. Über die Sekretion von Aldosteron hat er im Gegensatz zu Angiotensin II keine Wirkung.

Unter dem Einfluss von Proteasen aus Angiotensin II werden mehrere aktive Metaboliten gebildet - Angiotensin III oder Angiotensin (2-8) und Angiotensin IV oder Angiotensin (3-8). Mit Angiotensin-III-assoziierten Prozessen, die zur Erhöhung des Blutdrucks, Stimulation der Angiotensin-Rezeptoren und der Bildung von Aldosteron beitragen.

Untersuchungen der letzten zwei Jahrzehnte haben gezeigt, dass Angiotensin II nicht nur im systemischen Kreislauf, sondern auch in verschiedenen Geweben, in denen alle Komponenten des Renin - Angiotensin - Systems (Angiotensinogen, Renin, ACE, Angiotensin - Rezeptoren) vorkommen, sowie Expression von Renin und Angiotensin II nachgewiesen wird. Die Bedeutung des Gewebesystems beruht auf seiner führenden Rolle bei den pathogenetischen Mechanismen der Entstehung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems auf Organebene.

Gemäß dem Konzept eines Zwei-Komponenten-Renin-Angiotensin-Systems wird der Systemkomponente eine führende Rolle in ihren kurzzeitigen physiologischen Wirkungen zugewiesen. Die Gewebeeinheit des Renin-Angiotensin-Systems bewirkt eine langanhaltende Wirkung auf die Funktion und Struktur der Organe. Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron als Reaktion auf Angiotensin-Stimulation sind sofortige Reaktionen, die innerhalb von Sekunden entsprechend ihrer physiologischen Rolle auftreten, die die Blutzirkulation nach Blutverlust, Dehydratation oder orthostatischen Veränderungen unterstützen soll. Andere Effekte - Myokardhypertrophie, Herzinsuffizienz - entwickeln sich über einen langen Zeitraum. Für die Pathogenese chronischer Erkrankungen des kardiovaskulären Systems sind langsame Reaktionen auf der Gewebeebene wichtiger als schnelle Reaktionen durch die systemische Verbindung des Renin-Angiotensin-Systems.

Zusätzlich zu der ACE-abhängigen Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II wurden alternative Wege zu seiner Bildung festgestellt. Es wurde festgestellt, dass die Akkumulation von Angiotensin II trotz der fast vollständigen Blockade von ACE mit seinem Inhibitor Enalapril fortgesetzt wird. Später wurde festgestellt, dass auf der Ebene der Gewebeeinheit des Renin-Angiotensin-Systems die Bildung von Angiotensin II ohne Beteiligung von ACE erfolgt. Die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II erfolgt unter Beteiligung anderer Enzyme - Tonin, Chymase und Kathepsin. Diese spezifischen Proteinasen können nicht nur Angiotensin I in Angiotensin II umwandeln, sondern auch Angiotensin II direkt aus Angiotensinogen ohne Renin-Beteiligung spalten. In Organen und Geweben nehmen APF-unabhängige Wege zur Bildung von Angiotensin II den führenden Platz ein. Im menschlichen Myokard werden etwa 80% davon ohne Beteiligung des ACE gebildet.

In der Niere ist der Gehalt an Angiotensin II doppelt so hoch wie der Gehalt an seinem Substrat Angiotensin I, was auf die Prävalenz der alternativen Bildung von Angiotensin II direkt in den Geweben des Organs hinweist.

Angiotensin-II-Rezeptoren

Die Hauptwirkungen von Angiotensin II sind durch seine Wechselwirkung mit spezifischen zellulären Rezeptoren. Gegenwärtig wurden verschiedene Typen und Subtypen von Angiotensinrezeptoren identifiziert: AT1, AT2, AT3 und AT4. Nur AT1-, und AT2-Rezeptoren werden beim Menschen gefunden. Der erste Typ von Rezeptoren ist in zwei Subtypen unterteilt - AT1A und AT1B. Zuvor wurde angenommen, dass AT1A- und AT2B-Subtypen nur in Tieren existieren, aber derzeit wurden sie in Menschen identifiziert. Die Funktionen dieser Isoformen sind nicht vollständig klar. AT1A-Rezeptoren überwiegen in vaskulären glatten Muskelzellen, Herz, Lunge, Ovarien und Hypothalamus. Das Vorherrschen von AT1A-Rezeptoren in den glatten Gefäßmuskeln zeigt ihre Rolle in den Prozessen der Vasokonstriktion an. Aufgrund der Tatsache, dass AT1B-Rezeptoren in den Nebennieren, dem Uterus und dem Hypophysenvorderlappen vorherrschen, kann angenommen werden, dass sie an den Prozessen der hormonellen Regulation beteiligt sind. Das Vorhandensein von AT1C ist ein Nagetier-Rezeptor-Subtyp, aber ihre genaue Lokalisierung wurde nicht festgestellt.

Es ist bekannt, dass alle kardiovaskulären und extrakardialen Wirkungen von Angiotensin II überwiegend durch den AT1-Rezeptor vermittelt werden.

Sie werden in den Geweben des Herzens, der Leber, des Gehirns, der Nieren, der Nebennieren, des Uterus, der Endothel- und glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Makrophagen, peripheren sympathischen Nerven im Reizleitungssystem des Herzens gefunden.

Über AT2-Rezeptoren ist viel weniger bekannt als über AT1-Rezeptoren. Der AT2-Rezeptor wurde erstmals 1993 kloniert, seine Lokalisierung auf dem X-Chromosom wurde etabliert. Im erwachsenen Organismus sind die AT2-Rezeptoren in hohen Konzentrationen im Nebennierenmark, im Uterus und in den Eierstöcken vorhanden, und sie sind auch im vaskulären Endothel, im Herzen und in verschiedenen Bereichen des Gehirns zu finden. AT2-Rezeptoren sind in embryonalen Geweben viel breiter als in Erwachsenen und sind in ihnen vorherrschend. Kurz nach der Geburt "schaltet" sich der AT2-Rezeptor aus und wird unter bestimmten pathologischen Zuständen wie Myokardischämie, Herzversagen und Gefäßschäden aktiviert. Die Tatsache, dass AT2-Rezeptoren am häufigsten in fötalen Geweben vertreten sind und deren Konzentration in den ersten Wochen nach der Geburt stark abnimmt, zeigt ihre Rolle in den Prozessen, die mit Zellwachstum, Differenzierung und Entwicklung verbunden sind.

Es wird angenommen, dass AT2-Rezeptoren den Apoptose-programmierten Zelltod vermitteln, der eine natürliche Folge der Prozesse seiner Differenzierung und Entwicklung ist. Daher hat die Stimulation von AT2-Rezeptoren eine antiproliferative Wirkung.

AT2-Rezeptoren werden als physiologisches Gegengewicht zu AT1-Rezeptoren angesehen. Offensichtlich kontrollieren sie überschüssiges Wachstum, das durch AT1-Rezeptoren oder andere Wachstumsfaktoren vermittelt wird, und gleichen auch den vasokonstriktorischen Effekt der Stimulation von AT1-Rezeptoren aus.

Es wird angenommen, dass der Hauptmechanismus der Vasodilatation während der Stimulation des AT2-Rezeptors die Bildung von Stickstoffmonoxid (NO), dem vaskulären Endothel, ist.

Auswirkungen von Angiotensin II

Das Herz

Die Wirkung von Angiotensin II auf das Herz erfolgt sowohl direkt als auch indirekt - durch eine Erhöhung der sympathischen Aktivität und Konzentration von Aldosteron im Blut, eine Erhöhung der Nachlast durch Vasokonstriktion. Die direkte Wirkung von Angiotensin II auf das Herz liegt in der inotropen Wirkung sowie in der Verstärkung des Wachstums von Kardiomyozyten und Fibroblasten, was zur Myokardhypertrophie beiträgt.

Angiotensin II ist an der Progression von Herzinsuffizienz beteiligt, was zu nachteiligen Wirkungen wie einer Zunahme der Vor- und Nachbelastung des Myokards infolge einer Venenkonstriktion und Verengung der Arteriolen, gefolgt von einem Anstieg des venösen Rückflusses von Blut zum Herzen und einer Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstands führt; Aldosteron-abhängige Flüssigkeitsretention im Körper, was zu einem Anstieg des zirkulierenden Blutvolumens führt; Aktivierung des sympathisch-adrenalen Systems und Stimulation der Prozesse der Proliferation und Fibroelastose im Myokard.

Schiffe

Durch die Wechselwirkung mit AT, vaskulären Rezeptoren, wirkt Angiotensin II vasokonstriktorisch, was zu einem Blutdruckanstieg führt.

Hypertrophie und Hyperplasie von glatten Muskelzellen, Hyperproduktion von Kollagen durch die Gefäßwand, Stimulierung der Endothelinsynthese sowie Inaktivierung von NO-bedingter Gefäßrelaxation trägt ebenfalls zu einem Anstieg von OPSS bei.

Die vasokonstriktorischen Wirkungen von Angiotensin II sind in verschiedenen Teilen des vaskulären Bettes unterschiedlich. Die ausgeprägteste Vasokonstriktion aufgrund ihrer Wirkung auf AT-Rezeptoren wird in den Gefäßen des Peritoneums, der Nieren und der Haut beobachtet. Eine weniger signifikante vasokonstriktorische Wirkung manifestiert sich in den Gefäßen des Gehirns, der Lunge, des Herzens und der Skelettmuskulatur.

Niere

Die renalen Effekte von Angiotensin II spielen eine signifikante Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks. Die Aktivierung des AT1-Rezeptors der Niere trägt zur Zurückhaltung von Natrium und folglich von Flüssigkeit im Körper bei. Dieser Prozess wird durch die Erhöhung der Synthese von Aldosteron und die direkte Wirkung von Angiotensin II auf den proximalen Abschnitt des absteigenden Tubulus des Nephrons realisiert.

Nierengefäße, insbesondere efferente Arteriolen, sind äußerst empfindlich gegenüber Angiotensin II. Durch Erhöhung der Resistenz afferenter Nierengefäße verursacht Angiotensin II eine Abnahme des renalen Plasmaflusses und eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, und die Verengung der efferenten Arteriolen trägt zu einer Erhöhung des glomerulären Drucks und dem Auftreten von Proteinurie bei.

Die lokale Bildung von Angiotensin II hat entscheidenden Einfluss auf die Regulation der Nierenfunktion. Es wirkt direkt auf die Nierentubuli, erhöht die Reabsorption von Na +, hilft, Mesangiumzellen zu reduzieren, was die gesamte Oberfläche der Glomeruli reduziert.

Nervensystem

Effekte aufgrund der Wirkung von Angiotensin II auf das zentrale Nervensystem zeigen sich durch zentrale und periphere Reaktionen. Die Wirkung von Angiotensin auf die zentralen Strukturen verursacht einen Anstieg des Blutdrucks, stimuliert die Freisetzung von Vasopressin und adrenocorticotropem Hormon. Die Aktivierung von Angiotensin-Rezeptoren im peripheren Nervensystem führt zu einer erhöhten sympathischen Neurotransmission und einer Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme in den Nervenendigungen.

Andere lebenswichtige Wirkungen von Angiotensin II sind Stimulation der Synthese und Freisetzung von Aldosteron in der glomerulären Zone der Nebennieren, Beteiligung an den Prozessen der Entzündung, Atherogenese und Regeneration. Alle diese Reaktionen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems.

Angiotensin-II-Rezeptor blockierende Medikamente

Versuche, eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems auf Rezeptorebene zu erreichen, sind seit langem unternommen worden. 1972 wurde ein Peptidantagonist von Angiotensin-II-Saralazin synthetisiert, der jedoch aufgrund der kurzen Halbwertszeit, partiellen agonistischen Aktivität und der Notwendigkeit einer intravenösen Verabreichung keine therapeutische Verwendung fand. Die Grundlage für die Herstellung des ersten nicht-peptidischen Angiotensin-Rezeptor-Blockers bildete die Studie japanischer Wissenschaftler, die 1982 Daten über die Fähigkeit von Imidazolderivaten, AT1-Rezeptoren zu blockieren, erhielten. Im Jahr 1988 synthetisierte eine Gruppe von Forschern um R. Timmermans einen Nicht-Peptid-Antagonisten von Angiotensin-II-Losartan, der zum Prototyp einer neuen Gruppe von Antihypertensiva wurde. Seit 1994 in der Klinik verwendet

Später wurde eine Reihe von AT1-Rezeptorblockern synthetisiert, aber derzeit haben nur wenige Medikamente klinische Anwendung gefunden. Sie unterscheiden sich in Bioverfügbarkeit, Absorptionsgrad, Verteilung im Gewebe, Eliminationsrate, Vorhandensein oder Fehlen von aktiven Metaboliten.

Die Haupteffekte von AT1-Rezeptorblockern

Die Wirkung von Angiotensin-II-Antagonisten beruht auf ihrer Fähigkeit, an die spezifischen Rezeptoren der letzteren zu binden. Diese Medikamente besitzen eine hohe Spezifität und verhindern die Wirkung von Angiotensin II auf Gewebeebene. Sie bieten eine vollständigere Blockade des Renin-Angiotensin-Systems im Vergleich zu ACE-Hemmern. Der Vorteil von AT1-Rezeptor-Blockern gegenüber ACE-Inhibitoren ist auch das Fehlen einer Erhöhung des Gehalts an Kininen in ihrer Verwendung. Dies vermeidet solche unerwünschten Nebenreaktionen, die durch die Ansammlung von Bradykinin, wie Husten und Angioödem, verursacht werden.

Die Blockade der AT1-Rezeptor-Antagonisten von Angiotensin II führt zur Unterdrückung ihrer wichtigsten physiologischen Wirkungen:

  • Vasokonstriktion
  • Aldosteronsynthese
  • Freisetzung von Katecholaminen aus Nebennieren und präsynaptischen Membranen
  • Vasopressinsekretionen
  • verlangsamt den Prozess der Hypertrophie und Proliferation in der Gefäßwand und im Myokard

Hämodynamische Wirkungen

Der hauptsächliche hämodynamische Effekt von AT1-Rezeptorblockern ist Vasodilatation und daher eine Abnahme des Blutdrucks.

Die antihypertensive Wirksamkeit von Arzneimitteln hängt von der initialen Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ab: Bei Patienten mit hoher Reninaktivität wirken sie stärker.

Die Mechanismen, durch die Angiotensin-II-Antagonisten den Gefäßwiderstand verringern, sind wie folgt:

  • Unterdrückung von Vasokonstriktion und Hypertrophie der Gefäßwand durch Angiotensin II
  • Reduktion der Na + -Reabsorption aufgrund der direkten Wirkung von Angiotensin II auf die Nierentubuli und durch eine Abnahme der Aldosteronfreisetzung
  • Beseitigung der sympathischen Stimulation durch Angiotensin II
  • Regulation von Barorezeptorreflexen durch Hemmung der Strukturen des Renin-Angiotensin-Systems im Hirngewebe
  • Erhöhung des Angiotensin-Gehalts, der die Synthese von Vasodilatator-Prostaglandinen stimuliert
  • Verringerung der Vasopressin-Freisetzung
  • modulierende Wirkung auf das vaskuläre Endothel
  • erhöhte Bildung von Stickstoffmonoxid durch Endothel aufgrund der Aktivierung von AT2-Rezeptoren und Bradykinin-Rezeptoren durch erhöhte Spiegel von zirkulierendem Angiotensin II

Alle AT1-Rezeptorenblocker haben eine langanhaltende blutdrucksenkende Wirkung, die 24 Stunden anhält, sich nach 2-4 Wochen Therapie manifestiert und in der 6-8ten Behandlungswoche ein Maximum erreicht. Die meisten Medikamente haben eine dosisabhängige Blutdrucksenkung. Sie verletzen nicht ihren normalen täglichen Rhythmus. Verfügbare klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine Langzeitgabe von Angiotensin-Rezeptorblockern (über 2 Jahre oder länger) keine Resistenz gegen ihre Wirkung entwickelt. Abbruch der Behandlung führt nicht zu einem "Rebound" Anstieg des Blutdrucks. AT1-Rezeptor-Blocker senken das Blutdruckniveau nicht, wenn es innerhalb der normalen Grenzen liegt.

Beim Vergleich mit anderen antihypertensiven Medikamenten wurde festgestellt, dass AT1-Rezeptorblocker mit ähnlicher blutdrucksenkender Wirkung weniger Nebenwirkungen verursachen und von den Patienten besser vertragen werden.

Aktion am Herzmuskel

Eine Senkung des Blutdrucks bei der Verwendung von AT1-Rezeptor-Blockern geht nicht mit einer Erhöhung der Herzfrequenz einher. Dies kann sowohl auf eine Abnahme der peripheren sympathischen Aktivität als auch auf die zentrale Wirkung von Arzneimitteln aufgrund der Hemmung der Aktivität der Gewebeeinheit des Renin-Angiotensin-Systems auf der Ebene der Gehirnstrukturen zurückzuführen sein.

Von besonderer Bedeutung ist die Blockade der Aktivität dieses Systems direkt im Myokard und der Gefäßwand, die zur Regression der Myokardhypertrophie und der Gefäßwand beiträgt. AT1-Rezeptorblocker hemmen nicht nur Wachstumsfaktoren, die durch Aktivierung von AT1-Rezeptoren vermittelt werden, sondern beeinflussen auch AT2-Rezeptoren. Die Unterdrückung von AT1-Rezeptoren verstärkt die Stimulation von AT2-Rezeptoren aufgrund einer Erhöhung des Gehalts an Angiotensin II im Blutplasma. Die Stimulation von AT2-Rezeptoren verlangsamt den Wachstumsprozess und die Hyperplasie von vaskulären glatten Muskeln und Endothelzellen und inhibiert auch die Kollagensynthese durch Fibroblasten.

Die Wirkung von AT1-Rezeptorblockern auf die Prozesse der Hypertrophie und Remodellierung des Myokards hat einen therapeutischen Wert bei der Behandlung von ischämischer und hypertensiver Kardiomyopathie sowie von Kardiosklerose bei Patienten mit IHD. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Medikamente dieser Klasse die koronare Reserve erhöhen. Dies liegt an der Tatsache, dass Fluktuationen im koronaren Blutfluss von dem Tonus der Herzkranzgefäße, dem diastolischen Perfusionsdruck, dem enddiastolischen Druck in den LV-Faktoren, die durch Angiotensin-II-Antagonisten moduliert werden, abhängen. AT1-Rezeptor-Blocker neutralisieren auch die Beteiligung von Angiotensin II in der Atherogenese, atherosklerotische Gefäßerkrankung des Herzens zu reduzieren.

Nierenaktion

Die Nieren sind das Zielorgan bei Bluthochdruck, auf dessen Funktion die AT1-Rezeptorenblocker eine signifikante Wirkung haben. Die Blockade der AT1-Rezeptoren in der Niere trägt zu einer Abnahme des Tonus der efferenten Arteriolen und einer Erhöhung des renalen Plasmaflusses bei. Zur gleichen Zeit ändert oder erhöht sich die glomeruläre Filtrationsrate nicht.

AT1-Rezeptorblocker, die zur Dilatation der efferenten renalen Arteriolen und Verringerung des intrazellulären Drucks beitragen, sowie die renalen Effekte von Angiotensin II (erhöhte Natriumreabsorption, gestörte mesangiale Zellfunktion, Aktivierung der glomerulären Sklerose), verhindern das Fortschreiten der Niereninsuffizienz. Aufgrund der selektiven Abnahme des Tonus der efferenten Arteriolen und folglich einer Abnahme des intraglomerulären Drucks verringern die Medikamente Proteinurie bei Patienten mit hypertensiver und diabetischer Nephropathie.

Es muss jedoch daran erinnert werden, dass bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose AT1-Rezeptorblocker einen Anstieg des Plasma-Kreatininspiegels und des akuten Nierenversagens verursachen können.

Die Blockade von AT-Rezeptoren hat eine mäßige natriuretische Wirkung durch direkte Unterdrückung der Natriumreabsorption im proximalen Tubulus sowie durch Hemmung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron. Die Reduktion der Aldosteron-induzierten Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus trägt zu einer gewissen diuretischen Wirkung bei.

Losartan, das einzige Medikament von AT1-Rezeptorenblockern, hat eine dosisabhängige urikosurische Wirkung. Dieser Effekt hängt nicht von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems und der Verwendung von Tafelsalz ab. Ihr Mechanismus ist noch nicht ganz klar.

Nervensystem

AT, blockieren die Rezeptoren die Neurotransmission, die periphere sympathische Aktivität durch die Blockade der präsynaptischen adrenergen Rezeptoren hemmt. Bei experimenteller intrazerebraler Verabreichung von Medikamenten werden zentrale sympathische Reaktionen auf der Ebene der paraventrikulären Kerne unterdrückt. Infolge der Wirkung auf das Zentralnervensystem nimmt die Freisetzung von Vasopressin ab, das Durstgefühl nimmt ab.

Indikationen für die Verwendung von AT1-Rezeptor-Blockern und Nebenwirkungen

Derzeit ist die einzige Indikation für die Verwendung von AT1-Rezeptorblockern Hypertonie. Die Machbarkeit ihrer Verwendung bei Patienten mit LVH, chronischer Herzinsuffizienz, diabetischer Nephropathie wird in klinischen Studien geklärt.

Ein charakteristisches Merkmal der neuen Klasse von Antihypertensiva ist eine gute Verträglichkeit vergleichbar mit Placebo. Nebenwirkungen bei ihrer Verwendung werden viel seltener beobachtet als bei der Verwendung von ACE-Hemmern. Im Gegensatz zu letzterem ist die Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten nicht mit der Akkumulation von Bradykinin und dem Auftreten von Husten verbunden. Angioödem ist auch viel seltener.

Wie ACE-Hemmer können diese Mittel bei reninabhängigen Formen der Hypertonie einen ziemlich schnellen Blutdruckabfall bewirken. Bei Patienten mit bilateraler Verengung der Nierenarterien der Nieren kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht das Risiko einer Hyperkaliämie aufgrund einer Hemmung der Aldosteronfreisetzung während der Behandlung.

Die Verwendung von AT1-Rezeptor-Blockern während der Schwangerschaft ist aufgrund der Möglichkeit von fetalen Entwicklungsstörungen und Tod kontraindiziert.

Trotz der oben erwähnten Nebenwirkungen sind AT1-Rezeptorblocker die am besten verträgliche Gruppe von Antihypertensiva mit der geringsten Häufigkeit von Nebenwirkungen.

AT1-Rezeptor-Antagonisten sind gut mit fast allen Gruppen von blutdrucksenkenden Mitteln kombiniert. Besonders wirksam ist ihre Kombination mit Diuretika.

Losartan

Es ist der erste nicht-peptidische AT1-Rezeptorblocker, der zum Prototyp dieser Klasse von Antihypertensiva wurde. Es ist ein Derivat von Benzylimidazol, hat keine AT1-Rezeptor-agonistische Aktivität, die 30.000 mal aktiver blockiert als AT2-Rezeptoren. Die Eliminationshalbwertszeit von Losartan ist kurz - 1,5-2,5 Stunden.Während der ersten Passage durch die Leber wird Losartan metabolisiert, um den aktiven Metaboliten EPH3174 zu bilden, der 15-30 mal aktiver ist als Losartan und eine längere Halbwertszeit aufweist - von 6 bis 9 Stunden. Die biologischen Wirkungen von Losartan sind auf diesen Metaboliten zurückzuführen. Wie Losartan ist es durch eine hohe Selektivität für AT1-Rezeptoren und das Fehlen einer agonistischen Aktivität gekennzeichnet.

Die Bioverfügbarkeit von Losartan bei oraler Verabreichung beträgt nur 33%. Seine Ausscheidung erfolgt mit Galle (65%) und Urin (35%). Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des Medikaments, während bei Leberfunktionsstörungen die Clearance beider Wirkstoffe abnimmt und deren Konzentration im Blut ansteigt.

Einige Autoren glauben, dass eine Erhöhung der Dosis des Arzneimittels um mehr als 50 mg pro Tag keine zusätzliche antihypertensive Wirkung ergibt, während andere eine signifikantere Senkung des Blutdrucks mit steigenden Dosen auf 100 mg / Tag beobachtet haben. Ein weiterer Anstieg der Dosis erhöht die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht.

Mit der Anwendung von Losartan bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurden große Hoffnungen verbunden. Als Grundlage dienten die Daten aus der ELITE-Studie (1997), in der die Therapie mit Losartan (50 mg / Tag) über 48 Wochen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz das Todesrisiko um 46% im Vergleich zu 50 mg Captopril dreimal täglich reduzierte. Da diese Studie an einem relativ kleinen Kontingent (722) von Patienten durchgeführt wurde, wurde eine größere Studie, ELITE II (1992), durchgeführt, an der 3152 Patienten teilnahmen. Ziel war es, die Wirkung von Losartan auf die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigten jedoch keine optimistische Prognose - die Mortalität der Patienten während der Behandlung mit Captopril und Losartan war nahezu gleich.

Irbesartan

Irbesartan ist ein hochspezifischer AT1-Rezeptorblocker. Gemäß der chemischen Struktur bezieht es sich auf Imidazolderivate. Es hat eine hohe Affinität für AT1-Rezeptoren, 10 Mal selektiver als Losartan.

Beim Vergleich der antihypertensiven Wirkung von Irbesartan in einer Dosis von 150-300 mg / Tag und Losartan in einer Dosis von 50-100 mg / Tag ist zu beachten, dass Irbesartan 24 Stunden nach der Verabreichung DBP signifikant stärker reduzierte als Losartan. Nach 4 Wochen Therapie die Dosis erhöhen, um das Zielniveau von DBP zu erreichen (

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Funktionen von Angiotensin im menschlichen Körper

Angiotensin (AT) ist ein Hormon aus der Gattung der Oligopeptide, das für die Verengung der Blutgefäße und den Anstieg des Blutdrucks im Körper verantwortlich ist. Die Substanz ist Teil des Renin-Angiotensin-Systems, das die Vasokonstriktion reguliert. Darüber hinaus aktiviert das Oligopeptid die Synthese von Aldosteron, einem Nebennierenhormon. Aldosteron trägt auch zu erhöhtem Druck bei. Angiotensin ist ein Vorläufer von Angiotensinogenprotein, das von der Leber produziert wird.

Angiotensin wurde als unabhängige Substanz isoliert und in den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts in Argentinien und der Schweiz synthetisiert.

Kurz über Angiotensinogen

Angiotensinogen ist ein prominentes Mitglied der Globulin-Klasse und hat mehr als 450 Aminosäuren. Protein wird produziert und in das Blut und die Lymphe ständig freigesetzt. Sein Niveau während des Tages kann variieren.

Die Erhöhung der Konzentration von Globulin erfolgt unter der Wirkung von Glucocorticoiden, Östrogen und Schilddrüsenhormonen. Dies erklärt den anhaltenden Blutdruckanstieg bei oralen Kontrazeptiva auf Östrogenbasis.

Wenn der Blutdruck abnimmt und der Gehalt an Na + stark abfällt, steigt der Reninspiegel an und die Angiotensinogenproduktion nimmt signifikant zu.

Die Menge dieser Substanz im Plasma eines gesunden Menschen beträgt etwa 1 mmol / l. Mit der Entwicklung von Bluthochdruck erhöht Angiotensinogen im Blut. Gleichzeitig gibt es Zeiträume von Reninaktivität, die durch die Konzentration von Angiotensin 1 (AT 1) ausgedrückt wird.

Angiotensin I

AT 1 wird aus Angiotensinogen unter dem Einfluss von Renin gebildet, das in den Nieren synthetisiert wird.Das Element ist biologisch inaktiv, sein einziger Zweck ist ein Vorläufer von AT 2, der während der Entfernung der letzten zwei Atome vom C-Terminus des inaktiven Hormonmoleküls gebildet wird.

Angiotensin II

Es ist Angiotensin 2, das das Haupthormon des RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) ist. Es hat eine ausgeprägte vasokonstriktorische Aktivität, behält Salz und Wasser im Körper, erhöht den runden Brennpunkt und den Blutdruck.

Sie können konditional zwei Haupteffekte unterscheiden, die Angiotensin II auf den Patienten hat:

  • Proliferativ. Es manifestiert sich durch eine Zunahme des Volumens und der Masse der Kardiomyozyten, des Bindegewebes des Körpers, der Arteriolen, die eine Verringerung des freien Lumens bewirken. Bei einer unkontrollierten Proliferation der inneren Schleimhaut der Niere tritt eine Zunahme der Anzahl der Mesangialzellen auf.
  • Hämodynamisch. Die Wirkung manifestiert sich in der schnellen Erhöhung des Blutdrucks und der systemischen Vasokonstriktion. Die Verengung des Durchmessers der Blutgefäße erfolgt auf Höhe der Nierenarteriolen, wodurch der Blutdruck in den Kapillaren ansteigt.

Unter dem Einfluss von Angiotensin II steigt der Aldosteronspiegel, der Natrium im Körper speichert und Kalium entfernt, was zu einer chronischen Hypokaliämie führt. Vor diesem Hintergrund nimmt die Muskelaktivität ab, es kommt zu einer anhaltenden Hypertonie.

Die Menge an AT 2 im Plasma nimmt mit den folgenden Beschwerden zu:

  • Nierenkrebs, Freisetzung von Renin;
  • nephrotisches Syndrom;
  • renale Hypertonie.

Das Niveau von aktivem Angiotensin kann verringert werden. Dies geschieht mit der Entwicklung solcher Krankheiten:

  • akutes Nierenversagen;
  • Kona-Syndrom.

Die Entfernung der Niere kann zu einer Abnahme der Hormonkonzentration führen.

Angiotensin III und IV

In den späten 70er Jahren des letzten Jahrhunderts wurde Angiotensin 3 synthetisiert, das durch weitere Spaltung des Effektorpeptids in 7 Aminosäuren gebildet wird.

Angiotensin III hat eine geringere vasokonstriktorische Wirkung als AT 2, ist jedoch aktiver gegen Aldosteron. Erhöht den durchschnittlichen Blutdruck.

Unter der Wirkung der Aminopeptidase-Enzyme AT III zerfällt es auf 6 Aminosäuren und bildet Angiotensin IV. Es ist weniger aktiv als AT III und ist in den Prozess der Hämostase involviert.

Die Rolle von Angiotensin II im Körper

Die Hauptfunktion eines aktiven Oligopeptids besteht darin, ein konstantes Blutvolumen im Körper aufrechtzuerhalten. Angiotensin beeinflusst den Prozess durch AT-Rezeptoren. Sie sind von verschiedenen Typen: AT1-, AT2-, AT3-, AT4-Rezeptoren und andere. Die Wirkungen von Angiotensin hängen von seiner Wechselwirkung mit diesen Proteinen ab.

AT 2 - und AT 1 -Rezeptoren sind in ihrer Struktur am nächsten, daher ist das aktive Hormon primär mit AT 1 -Rezeptoren verbunden. Als Folge dieser Verbindung steigt der Blutdruck.

Wenn es keinen freien AT1-Rezeptor bei hoher AT2-Aktivität gibt, bindet das Oligopeptid an den AT2-Rezeptor. welche weniger anfällig sind. Dadurch werden antagonistische Prozesse ausgelöst und der Blutdruck sinkt.

Angiotensin II kann den Körper sowohl durch direkte Einwirkung auf Arteriolen als auch indirekt durch das zentrale oder sympathische Nervensystem, den Hypothalamus und die Nebennieren beeinflussen. Seine Wirkungen erstrecken sich auf die terminalen Arterien, Kapillaren und Venolen im ganzen Körper.

Herz-Kreislauf-System

AT 2 hat einen gerichteten vasokonstriktorischen Effekt. Neben dem vasokonstriktorischen Effekt verändert Angiotensin II die Kontraktionskraft des Herzens. Durch das zentrale Nervensystem verschiebt das Hormon die sympathische und parasympathische Aktivität.

Die Wirkung von AT 2 auf den Organismus als Ganzes und insbesondere auf das kardiovaskuläre System kann vorübergehend oder verlängert sein.

Der kurzfristige Effekt wird durch Vasokonstriktion und Stimulierung der Aldosteronproduktion ausgedrückt. Die verlängerte Exposition wird durch das Gewebe AT2 bestimmt, das im Endothel der vaskulären Regionen des Herzmuskels gebildet wird.

Das aktive Peptid provoziert eine Zunahme des Volumens und der Masse des Myokards und unterbricht den Metabolismus. Darüber hinaus erhöht es den Widerstand in den Arterien, was die Ausdehnung der Blutgefäße provoziert.

Als Folge davon entwickelt die Wirkung von Angiotensin II auf das kardiovaskuläre System Hypertrophie des linken Ventrikels des Myokards und der Arterienwände, intragranuläre Hypertension.

ZNS und Gehirn

AT 2 wirkt indirekt über die Hypophyse und den Hypothalamus auf das Nervensystem und das Gehirn. Oligopeptid stimuliert die Produktion von ACTH im vorderen Teil der Hypophyse und aktiviert die Synthese von Vasopressin durch den Hypothalamus.

Adiuretin hat wiederum eine helle antidiuretische Wirkung, die bewirkt:

  • Die Retention von Wasser im Körper, erhöht die Rückresorption von Flüssigkeit aus der Höhle der Nierentubuli in das Blut. Dies hilft, das Volumen des im Körper zirkulierenden Blutes und dessen Verdünnung zu erhöhen.
  • Erhöht die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II und Katecholaminen.

ACTH stimuliert die Nebennieren und erhöht die Produktion von Glukokortikoiden, von denen Cortisol am aktivsten ist. Das Hormon, obwohl es keine vasokonstriktorische Wirkung hat, verstärkt die vasokonstriktorische Wirkung der von den Nebennieren sezernierten Katecholamine.

Mit einem starken Anstieg der Synthese von Vasopressin und ACTH bei Patienten mit einem Durstgefühl. Dies wird durch die Freisetzung von Noradrenalin mit einer direkten Wirkung auf das sympathische NS erleichtert.

Nebennieren

Unter dem Einfluss von Angiotensin wird die Adolesteronfreisetzung in den Nebennieren aktiviert. Das Ergebnis ist:

  • Wasserretention im Körper;
  • Erhöhung der zirkulierenden Blutmenge;
  • Zunahme der Häufigkeit von Myokardkontraktionen;
  • erhöhte vasokonstriktorische Wirkung von AT 2.

All diese Prozesse führen zu einem totalen Blutdruckanstieg. Die Wirkung von übermäßigen Aldosteronspiegeln kann während der Lutealphase des Monatszyklus bei Frauen beobachtet werden.

Niere

Unter normalen Bedingungen hat Angiotensin II praktisch keinen Einfluss auf die Nierenfunktion. Der pathologische Prozess entfaltet sich vor dem Hintergrund übermäßiger Aktivität des RAAS. Eine starke Abnahme des Blutflusses in den Geweben der Niere führt zu Ischämie der Tubuli, erschwert die Filtration.

Der Prozess der Reabsorption, der eine Abnahme der Urinmenge und die Eliminierung von Natrium, Kalium und freier Flüssigkeit aus dem Körper verursacht, führt oft zu Dehydrierung und dem Auftreten von Proteinurie.

Ein Anstieg des intraglomulären Drucks ist charakteristisch für die Kurzzeitwirkung von AT 2 auf die Nieren. Bei längerer Exposition entwickelt sich eine Mesangiumhypertrophie.

Was verursacht die funktionelle Aktivität von Angiotensin II

Eine kurzfristige Erhöhung des Hormonspiegels hat keine ausgeprägte negative Auswirkung auf den Körper. Ein langfristiger Anstieg von AT2 ist bei einer Person sehr unterschiedlich und verursacht häufig eine Reihe von pathologischen Veränderungen:

  • Myokardhypertrophie, Kardiosklerose, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt. Diese Erkrankungen treten vor dem Hintergrund der Erschöpfung des Herzmuskels auf und werden zur Myokardiodystrophie.
  • Verdickung der Gefäßwände und Reduktion des Lumens. Infolgedessen steigt der arterielle Widerstand und der Blutdruck steigt an.
  • Die Blutversorgung von Körpergewebe verschlechtert sich, Sauerstoffmangel entwickelt sich. In erster Linie leiden Gehirn, Herzmuskel und Nieren an einer schlechten Durchblutung. Die Dystrophie dieser Organe wird allmählich gebildet, die toten Zellen werden durch fibröses Gewebe ersetzt, was die Symptome des Kreislaufversagens weiter verschlimmert. Das Gedächtnis verschlechtert sich, häufige Kopfschmerzen treten auf.
  • Es entwickelt sich eine Insulinresistenz (verminderte Empfindlichkeit) gegenüber Insulin, was die Verschlimmerung von Diabetes mellitus hervorruft.

Die verlängerte Aktivität des Oligopeptidhormons führt zu einem anhaltenden Blutdruckanstieg, der nur einer Arzneimittelexposition zugänglich ist.

Norm Angiotensin I und II

Um das Niveau des Effektorpeptids zu bestimmen, wird ein Bluttest durchgeführt, der sich nicht von einem normalen Hormontest unterscheidet.

Der Gehalt an AT 1 im Blut einer gesunden Person sollte 10-90 pg / ml, AT 2 - 11-35 pg / ml, nicht überschreiten

Bei Patienten mit arterieller Hypertonie zeigt die Studie Plasma-Renin-Aktivität. Die Analyse nimmt Blut aus einer Vene nach einem achtstündigen Nachtschlaf und einer salzfreien Diät für 3 Tage.

Wie zu sehen ist, spielt Angiotensin II eine große Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks im Körper. Seien Sie vorsichtig bei Änderungen des AT 2-Spiegels im Blut. Natürlich bedeutet dies nicht, dass bei einem kleinen Überschuss des Hormons AD sofort auf 220 mm Hg ansteigt. Art. Und Herzfrequenz - bis zu 180 Schnitte pro Minute. Im Kern kann das Oligopeptid-Hormon den Druck nicht direkt erhöhen und die Entwicklung von Bluthochdruck hervorrufen, aber es ist immer aktiv an der Entstehung der Krankheit beteiligt.

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