Haupt / Hypoplasie

Angiotensin

Angiotensin (griech. Angion - Gefäß + lat. Tensio - Spannung) ist ein biologisch aktives Oligopeptid, das den Blutdruck erhöht; im Körper wird es unter dem Einfluss von Renin Renin aus Serum-α2-Globulin hergestellt. Mit einer Abnahme der Nierenblutversorgung und einem Mangel an Natriumionen im Körper wird Renin in das Blut abgesondert, das im juxtaglomerulären Apparat der Nieren synthetisiert wird. Als Proteinase wirkt Renin auf Serum-α2-Globulin (das sogenannte Hypertensinogen), ein als Angiotensin 1 bezeichnetes Decapeptid wird abgespalten, unter dem Einfluss der Convertase (ACE) werden 2 Aminosäuren (Leucin und Histidin) vom physiologisch inerten Angiotenin-I-Molekül abgespalten aktives Octapeptid - Angiotensin 2, das eine hohe physiologische Aktivität aufweist. Viele dieser Transformationen treten auf, wenn Blut durch die Lungen strömt. Es ist anzumerken, dass Angiotensin durch Angiotensinasen (insbesondere Aminopeptidasen) schnell zerstört wird, indem Aminosäuren vom N-terminalen Ende des Peptidmoleküls abgespalten werden. Es ist wichtig zu wissen, dass die Halbwertszeit von Angiotensin 60-120 Sekunden beträgt. Angiotensinasen finden sich jedoch in vielen Geweben, ihre höchste Konzentration in Erythrozyten. Zusätzlich zu dem Obigen sollte hinzugefügt werden, dass es einen Mechanismus für das Einfangen von Angiotensin-Molekülen durch die Gefäße der inneren Organe gibt. Der Komplex miteinander wechselwirkender biologisch aktiver Substanzen bildet das sogenannte Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, das an der Regulation der Blutzirkulation und des Wasser-Salz-Stoffwechsels beteiligt ist.

Angiotensin ist in Eisessig, in Wasser und Ethylenglykol löslich, aber in Ethanol schlecht löslich, unlöslich in Ethylchloroform, Ether; kollabiert in biologischen Flüssigkeiten und in einem alkalischen Medium, das Angiotensinasen enthält; hat eine schwache immunologische Aktivität. Angiotensin bewirkt im Gegensatz zu Norepinephrin keine Freisetzung von Blut aus dem Depot, und die Stärke und Art der vasokonstriktorischen Wirkung übertrifft die von Noradrenalin bei weitem. Diese Tatsache wird durch das Vorhandensein von sensitiven Angiotensinrezeptoren nur in den präkapillären Arteriolen erklärt, die ungleichmäßig im Körper lokalisiert sind. Daher variiert die Wirkung von Angiotensin auf verschiedene Gefäße. Der systemische Pressereffekt manifestiert sich in einer Abnahme des renalen, intestinalen und kutanen Blutflusses und dessen Zunahme in Herz, Gehirn und Nebennieren. Die Potenzierung des linksventrikulären Myokards ist ein sekundäres Ergebnis von Veränderungen der hämodynamischen Parameter, jedoch sollte beachtet werden, dass in Experimenten an Papillarmuskeln eine leichte direkte potenzierende Wirkung von Angiotensin 2 auf die Arbeit des Herzens gefunden wurde. Hohe Dosen von Angiotensin 2 können eine Verengung der Gefäße des Gehirns und des Herzens hervorrufen. Angiotensin 2 hat eine direkte Wirkung auf Herz und Blutgefäße und wird durch Wirkungen auf das Zentralnervensystem und die endokrinen Drüsen vermittelt, was die Sekretion von Nebennieren- und Adrenalin durch die Nebennieren erhöht, was die sympathischen Vasokonstriktorreaktionen und die Wirkung auf exogenes Noradrenalin verstärkt. Die Wirkung von Angiotensin 2 auf die Darmmuskulatur nimmt infolge der Blockade der cholinergen Wirkungen von Atropinsulfat ab und wird umgekehrt durch Cholinesterasehemmer verstärkt. Grundlegende kardiovaskuläre Reaktionen auf Angiotensin 2 werden als Folge seiner direkten Wirkung auf die glatten Gefäßmuskeln gebildet. Die Druckwirkung von Angiotensin 2 besteht nach der Blockade von sowohl α- als auch β-adrenergen Rezeptoren, nach Denervierung des Karotissinus, Durchtrennung des Vagusnervs, obwohl die Schwere dieser Reaktionen deutlich variieren kann. Der Einfluss des Nervensystems auf die Produktion von Angiotensin im Serum kann durch den Tonus der Venengefäße, Blutdruckschwankungen und möglicherweise durch direkte Auswirkungen auf die Reninproduktion erfolgen. Adrenerge Nerven enden in der Nähe der Zellen des juxtaglomerulären Komplexes.

Physiologische Funktionen von Angiotensin 2 im Körper:

  1. Aufrechterhaltung des Blutdrucks auf einem normalen Niveau, trotz unterschiedlicher Natriumaufnahme im Körper;
  2. Verhinderung eines starken Blutdruckabfalls;
  3. Regulierung der Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit, insbesondere Natrium- und Kaliumionen.

Angiotensin 2 aktiviert die Biosynthese von Aldosteron in den Nebennieren und wiederum die Resorption von Natriumionen in den Nieren und führt zu einer Verzögerung der letzteren im Körper. Angiotensin 2 erhöht die Produktion von Vasopressin (ADH), das zur Erhaltung von Wasser im Körper beiträgt, da es die Prozesse der renalen Wasserreabsorption beeinflusst. Zur gleichen Zeit verursacht Angiotensin 2 das Gefühl von Durst. Angiotensin 2 ist ein wichtiger Faktor, der zur Aufrechterhaltung der Homöostase des Körpers bei den Bedingungen von Flüssigkeitsverlust, Natrium, Blutdrucksenkung beiträgt. Die erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems beeinflusst die Pathogenese bestimmter Formen von arterieller Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hirndurchblutungsstörungen, usw. Angiotensin 2 trägt auch zu einer Erhöhung des Tonus des autonomen Nervensystems bei, insbesondere seiner Sympathikus-Teilung, Myokardhypertrophie, Myokardumformung Ventrikel, sowie die Wände von Blutgefäßen. In der Pharmakotherapie dieser kardiovaskulären Erkrankungen ist es von großer Bedeutung, die Wirkung von Angiotensin 2 auf Zielorgane zu unterdrücken, die durch die Verwendung von β-Adrenorezeptorblockern (Hemmung der Reninfreisetzung in den Nieren und entsprechend der Bildung eines Zwischenproduktes Angiotensin 1) mit ACE-Hemmern (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Moxipipril usw.), Angiotensin-2-Rezeptorblocker (Losartan, Valsartan). Außerdem werden Angiotensin 2 (Angiotensinamid) -Präparate als Antihypotonika verwendet.

Gut zu wissen

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Angiotensin 1 und 2

Es gibt ein Konzept des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.

  • Renin und Angiotensin sind in den Nieren produzierte Hormone;
  • Aldosteron - adrenales Hormon. Die Nebennieren sind ein Paar kleiner endokriner Drüsen, die sich oberhalb der Nieren befinden und aus zwei Schichten bestehen - der äußeren kortikalen und der inner-zerebralen.

Die Hauptfunktion dieser drei Hormone (Renin, Angiotensin, Aldosteron) besteht darin, ein konstantes zirkulierendes Blutvolumen aufrechtzuerhalten. Aber dieses System spielt eine führende Rolle in der Entwicklung der renalen Hypertonie.

Das Blut, das in die Nieren gelangt, hat ein Protein namens Angiotensinogen. Das Hormon Renin wirkt darauf und verwandelt es in biologisch inaktives Angiotensin 1, das unter weiterer Wirkung ohne Renin zu aktivem Angiotensin 2 wird. Dieses Hormon hat die Fähigkeit, einen Krampf der Blutgefäße zu verursachen und dadurch eine renale Hypertonie zu verursachen.

Angiotensin II aktiviert die Freisetzung von Aldosteron durch die Nebennierenrinde. Gleichzeitig führt ein erhöhter Aldosteronspiegel im Blut zu Natriumretention im Körper (Hypernatriämie) und erhöhter Kaliumausscheidung im Harn und damit zu einer Abnahme des Kaliumgehalts im Blut (Hypokaliämie). Die Muskelaktivität nimmt ab, die arterielle Hypertonie entwickelt sich. Der Spiegel von Angiotensin im Blut ist bei folgenden Krankheiten und pathologischen Zuständen erhöht:

  • - erhöhter Blutdruck (renale Hypertonie);
  • - Nierentumoren, die Renin emittieren.

Der Angiotensinspiegel im Blut ist bei folgenden Erkrankungen und pathologischen Zuständen reduziert:

  • - Das Cohn-Syndrom (Conn) ist eine seltene Erkrankung, die durch ein Adenom (gutartiger Tumor) der Nebennierenrinde verursacht wird, das das Hormon Aldosteron absondert;
  • - Dehydratation;
  • - chirurgische Entfernung der Niere.

Was bedeuten die Blutwerte für Angiotensin 1 und 2?

Angiotensin ist ein Hormon, das für die Erhöhung des Blutdrucks durch verschiedene Mechanismen verantwortlich ist. Eingeschlossen in das sogenannte RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System).

Bei Menschen mit hohem Blutdruck können sogenannte Reninplasma-Perioden beobachtet werden, die sich in Höhe der Angiotensin-I-Konzentration manifestieren.

Die Rolle von Angiotensin im Körper

Der Name des RAAS leitet sich aus den Anfangsbuchstaben seiner Bestandteile ab: Renin, Angiotensin und Aldosteron. Diese Verbindungen sind untrennbar miteinander verbunden und beeinflussen sich wechselseitig gegenseitig: Renin stimuliert die Produktion von Angiotensin, Angiotensin erhöht die Produktion von Aldosteron, Aldosteron und Angiotensin hemmen die Freisetzung von Renin. Renin ist ein Enzym, das in den Nieren, in den sogenannten glomerulären Kammern, produziert wird.

Die Reninproduktion stimuliert beispielsweise eine Hypovolämie (eine Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens) und eine Abnahme der Konzentration von Natriumionen im Plasma. Das ins Blut abgegebene Renin wirkt auf Angiotensinogen, eines der hauptsächlich in der Leber produzierten Plasmaproteine.

Renin spaltet Angiotensinogen zu Angiotensin I, einem Vorläufer von Angiotensin II. Im Lungenblutkreislauf wird Angiotensin I unter der Wirkung eines Enzyms, das als Angiotensin-Converting-Enzym bezeichnet wird, in eine biologisch aktive Form, das heißt Angiotensin II, umgewandelt.

Angiotensin II erfüllt viele Aufgaben im Körper, insbesondere:

  • stimuliert die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde (dieses Hormon wiederum beeinflusst das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht, das eine Verzögerung des Körpers von Natriumionen und Wasser verursacht und die Freisetzung von Kaliumionen durch die Nieren erhöht - dies führt zu einem Anstieg des zirkulierenden Blutvolumens, dh zu einer Erhöhung der Volämie und folglich der Anstieg des Blutdrucks).
  • wirkt auf die Rezeptoren in der Wand der Blutgefäße, was zu einer Verringerung der Blutgefäße und Bluthochdruck führt.
  • beeinflusst auch das zentrale Nervensystem und erhöht die Produktion von Vasopressin oder antidiuretisches Hormon.

Blutspiegel von Angiotensin I und Angiotensin II

Die Bestimmung der Plasma-Renin-Aktivität ist eine Studie, die bei Patienten mit arterieller Hypertonie durchgeführt wurde. Die Studie besteht darin, vom Patienten venöses Blut nach 6-8 Stunden Schlaf mit einer Diät zu erhalten, die 100-120 mmol Salz pro Tag enthält (dies ist die sogenannte Studie ohne Aktivierung der Reninsekretion).

Die Studie mit der Aktivierung der Reninsekretion soll das Blut von Patienten nach einer dreitägigen Diät mit Einschränkung der Salzaufnahme auf 20 mmol pro Tag analysieren.

Die Beurteilung des Angiotensin II-Spiegels in Blutproben erfolgt mittels Radioimmunoassay-Methoden.

Der Standard der Studie ohne Aktivierung der Reninsekretion bei gesunden Menschen beträgt etwa 1,5 ng / ml / Stunde, in der Studie nach Aktivierung steigt das Niveau 3-7 mal.

Das Wachstum von Angiotensin wird beobachtet:

  • Bei Patienten mit primärer arterieller Hypertonie (dh Bluthochdruck, der sich unabhängig entwickelt und deren Ursachen nicht festgestellt werden können), kann bei diesen Patienten die Messung des Angotensinspiegels bei der Wahl der geeigneten blutdrucksenkenden Medikamente helfen;
  • mit bösartiger Hypertonie;
  • renale Ischämie, zum Beispiel während einer Verengung der Nierenarterie;
  • bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen;
  • Renin produzierende Tumoren.

Im Hinblick auf den normalen Gehalt von Angiotensin I und Angiotensin II im Blut beträgt es 11-88 pg / ml bzw. 12-36 pg / ml.

Angiotensin-Rezeptor-Blocker - was ist das?

Die Rolle des Hormons Angiotensin für das kardiovaskuläre System ist mehrdeutig und hängt weitgehend von den Rezeptoren ab, mit denen es interagiert. Die bekannteste Wirkung auf Rezeptoren des ersten Typs, die Vasokonstriktion verursachen, Erhöhung des Blutdrucks, fördern die Synthese des Hormons Aldosteron, das die Menge der Salze im Blut und das Volumen des zirkulierenden Blutes beeinflusst.

Hormoneigenschaften

Die Bildung von Angiotensin (Angiotonin, hypertensiv) erfolgt durch komplexe Transformationen. Der Vorläufer des Hormons ist das Angiotensinogen-Protein, von denen die meisten die Leber produziert. Dieses Protein gehört zu Serpinam, von denen die meisten Enzyme inhibieren (inhibieren), die die Peptidbindung zwischen Aminosäuren in Proteinen aufbrechen. Aber im Gegensatz zu vielen von ihnen hat Angiotensinogen keinen solchen Effekt auf andere Proteine.

Die Proteinproduktion wird unter dem Einfluss von Nebennierenhormonen (hauptsächlich Corticosteroiden), Östrogenen, Schilddrüsenhormon-Hormonen sowie Angiotensin II, in die dieses Protein anschließend umgewandelt wird, erhöht. Ist Angiotensinogen nicht sofort wirksam, so wird das Angiotensinogen zunächst unter dem Einfluss von Renin, das als Antwort auf eine Abnahme des intrarenalen Drucks renale glomeruläre Arteriolen produziert, in die erste, inaktive Form des Hormons umgewandelt.

Dann wird es durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) beeinflusst, das in den Lungen gebildet wird und die letzten zwei Aminosäuren davon abspaltet. Das Ergebnis ist ein acht Aminosäuren aktives Octapeptid, bekannt als Angiotonin II, das bei der Interaktion mit Rezeptoren eine Wirkung auf das Herz-Kreislauf-, Nervensystem, die Nebennieren und die Nieren hat.

Gleichzeitig hat Bluthochdruck nicht nur eine vasokonstriktorische Wirkung und stimuliert die Produktion von Aldosteron, sondern auch in großen Mengen in einem der Hirnabschnitte, dem Hypothalamus, erhöht die Synthese von Vasopressin, das die Wasserausscheidung durch die Nieren beeinflusst, zum Durstgefühl beiträgt.

Hormonrezeptoren

Gegenwärtig wurden verschiedene Arten von Angiotonin-II-Rezeptoren identifiziert. Die am besten untersuchten Rezeptoren sind die AT1- und AT2-Subtypen. Die meisten positiven und negativen Wirkungen auf den Körper treten auf, wenn das Hormon mit Rezeptoren des ersten Subtyps interagiert. Sie befinden sich in vielen Geweben, vor allem in den glatten Muskeln des Herzens, der Blutgefäße und der Nieren.

Sie beeinflussen die Verengung der kleinen Arterien der Nierenglomeruli, verursachen einen Druckanstieg in ihnen und fördern die Reabsorption (Rückresorption) von Natrium in den Nierentubuli. Die Synthese von Vasopressin, Aldosteron, Endothelin-1, die Arbeit von Adrenalin und Noradrenalin hängt weitgehend von ihnen ab, sie nehmen auch an der Freisetzung von Renin teil.

Zu den negativen Auswirkungen gehören:

  • Apoptosehemmung - Apoptose wird als einstellbarer Prozess bezeichnet, bei dem der Körper unnötige oder geschädigte Zellen, einschließlich maligner Zellen, beseitigt. Angiotonin mit der Wirkung auf die Rezeptoren des ersten Typs kann ihren Zusammenbruch in den Käfigen der Aorta und der Koronargefäße verlangsamen;
  • eine Erhöhung der Menge an "schlechtem Cholesterin", die Atherosklerose auslösen kann;
  • Stimulation des Wachstums von vaskulären glatten Muskelwänden;
  • erhöhtes Risiko von Blutgerinnseln, die den Blutfluss durch die Gefäße verlangsamen;
  • Intima Hyperplasie - Verdickung der inneren Auskleidung von Blutgefäßen;
  • Die Aktivierung der Remodellierung von Herz und Blutgefäßen, die sich in der Fähigkeit des Körpers äußert, seine Struktur aufgrund von pathologischen Prozessen zu verändern, ist einer der Faktoren der arteriellen Hypertonie.

Wenn also das Renin-Angiotensin-System zu aktiv ist, was Blutdruck und Volumen im Körper reguliert, wirken die AT1-Rezeptoren direkt und indirekt auf den Blutdruckanstieg. Sie beeinträchtigen auch das Herz-Kreislauf-System und verursachen eine Verdickung der Arterienwände, eine Erhöhung des Myokards und andere Krankheiten.

Rezeptoren des zweiten Subtyps sind ebenfalls im ganzen Körper verteilt, die meisten finden sich in den Zellen des Fötus, nach der Geburt beginnt ihre Zahl zu sinken. Einige Studien deuten darauf hin, dass sie einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung und das Wachstum von Embryozellen haben und exploratives Verhalten bilden.

Es ist bewiesen, dass die Zahl der Rezeptoren des zweiten Subtyps mit der Beschädigung der Blutgefäße und anderer Texturen, der Herzmangelhaftigkeit, des Infarktes zunehmen kann. Dies lässt vermuten, dass AT2 an der Zellregeneration beteiligt ist und im Gegensatz zu AT1 die Apoptose (Tod geschädigter Zellen) fördert.

Auf dieser Grundlage schlugen die Forscher vor, dass die Wirkungen, die Angiotonin durch Rezeptoren des zweiten Subtyps hat, direkt seinen Wirkungen auf den Körper durch AT1-Rezeptoren entgegenwirken. Als Ergebnis der AT2-Stimulation tritt eine Vasodilatation auf (Erweiterung der Arterien der Arterien und anderer Blutgefäße), eine Zunahme der Muskelwände des Herzens wird verhindert. Der Einfluss dieser Rezeptoren auf den Körper ist nur in der Phase des Studiums, daher wurden ihre Auswirkungen nur wenig untersucht.

Die Antwort des Körpers auf Rezeptoren des dritten Typs, die an den Wänden von Neuronen gefunden wurden, sowie auf AT4, die auf Endothelzellen lokalisiert sind, sind ebenfalls nahezu unbekannt und verantwortlich für die Expansion und Wiederherstellung des Netzwerks von Blutgefäßen, Gewebewachstum und Heilung nach Verletzungen. Auch Rezeptoren der vierten Unterart wurden an den Wänden von Neuronen gefunden und sind nach den Annahmen für kognitive Funktionen verantwortlich.

Die Entwicklung von Wissenschaftlern im medizinischen Bereich

Als Ergebnis jahrelanger Forschung zum Renin-Angiotensin-System wurden viele Medikamente entwickelt, die gezielt auf einzelne Teile dieses Systems zielen. Besondere Aufmerksamkeit widmeten die Wissenschaftler den negativen Auswirkungen der ersten Rezeptoren des Subtyps auf den Organismus, die einen großen Einfluss auf die Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen haben, und die Entwicklung von Medikamenten, die diese Rezeptoren blockieren sollen. Da es offensichtlich geworden ist, dass auf diese Weise die arterielle Hypertonie behandelt und kardiovaskuläre Komplikationen verhindert werden können.

Während der Entwicklung wurde deutlich, dass Angiotensin-Rezeptor-Blocker wirksamer sind als Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, da sie in mehrere Richtungen gleichzeitig wirken und durch die Blut-Hirn-Schranke austreten können.

Es trennt das zentrale Nervensystem und das Kreislaufsystem und schützt das Nervengewebe vor durch Blut übertragenen Krankheitserregern, Toxinen und Zellen des Immunsystems, die aufgrund von Fehlschlägen das Gehirn als Fremdgewebe identifizieren. Es ist auch eine Barriere für einige Medikamente zur Behandlung des Nervensystems (aber es fehlt Nährstoffe und bioaktive Elemente).

Angiotensin-Rezeptor-Blocker, die die Barriere durchdringen, verlangsamen die Mediatorprozesse, die im sympathischen Nervensystem auftreten. Als Ergebnis wird die Freisetzung von Norepinephrin gehemmt und die Stimulation von Adrenalinrezeptoren, die in glatten Gefäßmuskeln gefunden werden, wird reduziert. Dies führt zu einer Vergrößerung des Lumens der Blutgefäße.

Darüber hinaus hat jedes Arzneimittel seine eigenen Eigenschaften, beispielsweise ist eine solche Wirkung auf den Körper bei Eprossartan besonders ausgeprägt, während die Wirkungen anderer Blocker auf das sympathische Nervensystem widersprüchlich sind.

Mit dieser Methode blockieren die Medikamente die Entwicklung der Wirkungen, die das Hormon auf den Körper durch die ersten Rezeptoren des Subtyps hat, verhindern die negativen Auswirkungen von Angiotonin auf den Gefäßtonus, fördern die umgekehrte Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie und reduzieren zu hohen Blutdruck. Regelmäßige verlängerte Verabreichung von Inhibitoren verursacht eine Abnahme der Hypertrophie von Kardiomyozyten, Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen, Mesangialzellen usw.

Es sollte auch beachtet werden, dass alle Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten durch eine selektive Wirkung gekennzeichnet sind, die genau auf Rezeptoren des ersten Subtyps gerichtet ist: Sie wirken auf sie tausende Male mehr als AT2. Außerdem übersteigt der Einflussunterschied für Losartan tausendmal, Valsartan - zwanzigtausendmal.

Bei einer erhöhten Konzentration von Angiotensin, die mit einer Blockade von AT1-Rezeptoren einhergeht, beginnen sich die schützenden Eigenschaften des Hormons zu manifestieren. Sie äußern sich in der Stimulation von Rezeptoren des zweiten Subtyps, was zu einer Vergrößerung des Lumens der Blutgefäße, einer Verlangsamung der Zellproliferation usw. führt.

Auch mit einer erhöhten Menge an Angiotensin des ersten und zweiten Typs wird Angiotonin- (1-7) gebildet, das auch vasodilatatorische und natriuretische Wirkungen hat. Es beeinflusst den Körper durch nicht identifizierte ATX-Rezeptoren.

Arten von Drogen

Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten sind in der Regel durch chemische Zusammensetzung, pharmakologische Eigenschaften, Methode der Bindung an Rezeptoren unterteilt. Wenn wir über die chemische Struktur sprechen, können die Inhibitoren in folgende Typen eingeteilt werden:

  • Biphenylderivate von Tetrazol (Losartan);
  • Biphenylnetrazolowye-Verbindungen (Telmisartan);
  • Nicht-Biphenyl-Netztrazol-Verbindungen (Eprosartan).

Was die pharmakologische Aktivität betrifft, können Inhibitoren aktive Dosierungsformen sein, die durch pharmakologische Aktivität (Valsartan) gekennzeichnet sind. Oder Prodrugs, die nach Transformation in der Leber (Candesartan Cilexetil) aktiviert werden. Einige Inhibitoren enthalten aktive Metaboliten (Stoffwechselprodukte), deren Anwesenheit sich durch eine stärkere und nachhaltigere Wirkung auf den Körper auszeichnet.

Durch den Mechanismus der Bindung werden Arzneimittel in solche unterteilt, die reversibel an Rezeptoren binden (Losartan, Eprosartan), dh in bestimmten Situationen, zum Beispiel wenn eine Erhöhung der Menge an Angitensin als Reaktion auf eine Abnahme von zirkulierendem Blut auftritt, können Inhibitoren von den Bindungsstellen verdrängt werden. Es gibt auch solche Medikamente, die irreversibel an die Rezeptoren binden.

Merkmale der Drogenaufnahme

Dem Patienten werden Angiotensin-Rezeptor-Inhibitoren in Gegenwart von Bluthochdruck sowohl in der schwachen als auch in der schweren Form der Erkrankung verordnet. Die Kombination mit Thiazid-Diuretika kann die Wirksamkeit von Blockern erhöhen, daher wurden Medikamente entwickelt, die eine Kombination dieser Medikamente enthalten.

Antagonisten der Rezeptoren sind keine schnell wirkenden Medikamente, sie beeinflussen den Körper sanft, allmählich, die Wirkung dauert etwa einen Tag. Bei regelmäßiger Therapie kann nach zwei oder gar sechs Wochen nach Therapiebeginn eine ausgeprägte therapeutische Wirkung beobachtet werden. Sie können sie unabhängig von der Mahlzeit für eine wirksame Behandlung einmal am Tag einnehmen.

Die Medikamente haben eine gute Wirkung auf Patienten, unabhängig von Geschlecht und Alter, einschließlich älterer Patienten. Der Körper wird von allen Arten dieser Medikamente gut vertragen, was es ermöglicht, sie für die Behandlung von Patienten mit einer bereits entdeckten kardiovaskulären Pathologie zu verwenden.

AT1-Rezeptorblocker haben Kontraindikationen und Warnungen. Sie sind Personen mit individueller Intoleranz gegenüber den Bestandteilen der Droge, schwangeren Frauen und während der Stillzeit verboten: Sie können pathologische Veränderungen im Körper des Babys verursachen, die zu seinem Tod im Mutterleib oder nach der Geburt führen (dies wurde während Tierversuchen festgestellt). Empfehlen Sie auch nicht die Verwendung dieser Medikamente für die Behandlung von Kindern: Soweit Medikamente sicher für sie sind, ist es noch nicht bestimmt worden.

Mit Vorsicht verschreiben Ärzte den Menschen, die ein reduziertes Blutvolumen im Blut haben, oder Tests haben eine reduzierte Menge an Natrium im Blut gezeigt. Dies ist normalerweise der Fall bei Diuretika-Therapie, wenn die Person auf einer salzfreien Diät ist, mit Durchfall. Mit Vorsicht müssen Sie das Medikament für Aorten- oder Mitralstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie verwenden.

Es ist nicht wünschenswert, ein Medikament für Hämodialysepatienten (eine extrarenale Methode zur Blutreinigung bei Nierenversagen) zu nehmen. Wenn die Behandlung vor dem Hintergrund einer Nierenerkrankung verschrieben wird, ist es notwendig, die Konzentration von Kalium und Serum-Creptinin kontinuierlich zu überwachen. Das Medikament ist unwirksam, wenn die Tests eine erhöhte Aldosteronmenge im Blut zeigen.

Angiotensin 2 und Blutdruckregulation

Angiotensin 2 ist ein Protein, das eine Erhöhung des Blutdrucks auslöst.

Ischämie der Nierenzellen, sowie eine Erhöhung des Tonus des sympathischen autonomen Nervensystems (ANS), initiiert die Synthese und Sekretion des Juxtas in das Blut durch die glomerulären Nierenzellen des Reninenzyms.

Renin im Blut spaltet ein anderes Angiotensinogen-Protein (ATG) auf, um das Angiotensin-1-Protein (AT1) zu bilden, das aus 10 Aminosäuren (Decapeptid) besteht.

Ein anderes Blutenzym - ACE (angiotensin converting enzyme Angiotenzinkonvertin Enzym (ACE) wandelt Licht Faktor E) löst sich von AT1 zwei tail Aminosäure 8-Protein zu bilden, aus Aminosäuren (Oktapeptid) genannt Angiotensin 2 (AT2). Die Fähigkeit, Angiotensin 2 aus AT1 zu bilden, hat auch andere Enzyme - Chymase, Cathepsin G, Tonin und andere Serinproteasen, jedoch in einem geringeren Ausmaß. Die Epiphyse des Gehirns enthält eine große Menge an Chymase, die AT1 in AT2 umwandelt. Überwiegend wird Angiotensin 2 aus Angiotensin 1 unter dem Einfluss von ACE gebildet. Die Bildung von AT2 aus AT1c unter Verwendung von Chymasen, Cathepsin G, Tonin und anderen Serinproteasen wird als alternativer Weg zur Bildung von AT2 bezeichnet. ACE ist im Blut und in allen Geweben des Körpers vorhanden, aber ACE wird hauptsächlich in den Lungen synthetisiert. ACE ist eine Kininase, also baut es Kinine ab, die im Körper eine gefäßerweiternde Wirkung haben.

Angiotensin 2 übt seine Wirkung auf die Körperzellen durch Proteine ​​auf der Oberfläche von Zellen aus, die als Angiotensin-Rezeptoren (AT-Rezeptoren) bezeichnet werden. AT-Rezeptoren sind von verschiedenen Typen: AT1-Rezeptoren, AT2-Rezeptoren, AT3-Rezeptoren, AT4-Rezeptoren und andere. AT2 hat die höchste Affinität für AT1-Rezeptoren. Daher tritt AT2 zunächst in Assoziation mit AT1-Rezeptoren ein. Durch diese Verbindung entstehen Prozesse, die zu einem Blutdruckanstieg (BP) führen. Wenn das Niveau von AT2 hoch ist und es keine freien AT1-Rezeptoren gibt (nicht assoziiert mit AT2), dann bindet AT2 an AT2-Rezeptoren, zu denen es eine geringere Affinität hat. Die Verbindung von AT2 mit AT2-Rezeptoren löst gegensätzliche Prozesse aus, die zu einer Blutdrucksenkung führen.

Angiotensin 2 (AT2) verbindet sich mit AT1-Rezeptoren:

  1. Es hat eine sehr starke und anhaltende Vasokonstriktorwirkung auf die Gefäße (bis zu mehreren Stunden), wodurch der Widerstand der Gefäße und somit der arterielle Druck (BP) erhöht wird. Als Ergebnis können Verbindungen mit AT1 AT2-Rezeptoren ausgelöst Gefßzellen chemischen Prozesse, die in der Kontraktion der glatten Muskelzellen der Tunica media Ergebnis, verengte Gefäße (Gefäßspasmus auftritt), der Innendurchmesser des Gefäßes (Lumen) abnimmt, nimmt der Widerstand des Schiffes erhöht. Bei einer Dosis von nur 0,001 mg AT2 kann es den Blutdruck um mehr als 50 mm Hg erhöhen.
  2. Es leitet die Speicherung von Natrium und Wasser im Körper ein, wodurch das zirkulierende Blutvolumen und damit der Blutdruck erhöht wird. Angiotensin 2 wirkt auf die glomerulären Zellen der Nebennieren. Als Folge dieser Aktion beginnen die Zellen der glomerulären Zone der Nebennieren zu synthetisieren und das Hormon Aldosteron (Mineralocorticoid) in das Blut freizusetzen. AT2 fördert die Bildung von Aldosteron aus Corticosteron durch die Wirkung auf Aldosteron-Synthetase. Aldosteron verstärkt die Resorption (Absorption) von Natrium und damit das Wasser aus den Nierentubuli ins Blut. Dies führt zu:
    • die Wasserretention im Körper und damit eine Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens und die daraus resultierende Blutdruckerhöhung;
    • Eine Verzögerung im Natriumkörper führt dazu, dass Natrium in die Endothelzellen eindringt und die Blutgefäße von innen her bedeckt. Eine Erhöhung der Natriumkonzentration in der Zelle führt zu einer Erhöhung der Wassermenge in der Zelle. Endothelzellen nehmen an Volumen zu (Anschwellen, "Anschwellen"). Dies führt zu einer Verengung des Lumens des Gefäßes. Die Verringerung des Lumens des Gefäßes erhöht seinen Widerstand. Ein Anstieg des Gefäßwiderstandes erhöht die Stärke des Herzschlags. Darüber hinaus erhöht die Natriumretention die Empfindlichkeit des AT1-Rezeptors gegenüber AT2. Dies beschleunigt und verstärkt den vasokonstriktorischen Effekt von AT2. All dies führt zu einem Gesamtanstieg des Blutdrucks
  3. Hypothalamus stimuliert Zellen zur Synthese und Freisetzung in das Blut des antidiuretischen Hormons Vasopressin und Adenohypophyse Zellen (Adenohypophyse), adrenocorticotropes Hormon (ACTH). Vasopressin hat:
    1. vasokonstriktorische Wirkung;
    2. Wasser im Körper speichert, infolge der Expansion der interzellulären Poren Resorption (Absorption) von Wasser aus den Nierentubuli in das Blut erhöht. Dies führt zu einem Anstieg des zirkulierenden Blutvolumens;
    3. Verstärkt die vasokonstriktorische Wirkung von Katecholaminen (Adrenalin, Noradrenalin) und Angiotensin 2.

    ACTH stimuliert die Synthese von Zellen in der Strahlzone der kortikalen Schicht des adrenalen Glukokortikoids: Cortisol, Cortison, Corticosteron, 11-Desoxycortisol, 11-Dehydrocorticosteron. Cortisol hat die größten biologischen Wirkungen. Cortisol hat keine Vasokonstriktoraktivität, sondern verstärkt die vasokonstriktorischen Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin Hormone Zona fasciculata Zellen der Nebennierenrindenschicht synthetisiert.

  4. ist eine Kininase, also baut sie Kinine ab, die im Körper eine gefäßerweiternde Wirkung haben.

Bei einer Erhöhung des Angiotensin 2-Spiegels kann ein Durstgefühl, ein trockener Mund im Blut auftreten.

Bei längerem Anstieg von Blut und AT2-Geweben:

  1. glatte Muskelzellen von Blutgefäßen sind für eine lange Zeit in einem Zustand der Kontraktion (Kontraktion). Infolgedessen entwickelt sich Hypertrophie (Verdickung) der glatten Muskelzellen und übermäßige Bildung von Kollagenfasern - die Wände der Blutgefäße verdicken, der Innendurchmesser der Blutgefäße nimmt ab. So steigert die Hypertrophie der Muskelschicht der Blutgefäße, die sich unter dem anhaltenden Einfluß einer Überschußmenge AT2 im Blut auf die Gefäße entwickelt hat, den peripheren Widerstand der Gefäße und damit den Blutdruck;
  2. Das Herz ist gezwungen, sich mit größerer Kraft zu kontrahieren, um mehr Blut zu pumpen und den größeren Widerstand der spastischen Gefäße zu überwinden. Dies führt zunächst zur Entwicklung der Hypertrophie des Herzmuskels seine Größe zu erhöhen, eine Erhöhung der Herzgröße (größer linke Ventrikel) und dann gibt es die Erschöpfung der Herzmuskelzellen (Myokardiozyten), deren Degeneration (Myokard), den Tod und den Ersatz durch Bindegewebe endet (Cardio ), was letztendlich zu Herzversagen führt;
  3. verlängerter Krampf der Blutgefäße in Kombination mit Hypertrophie der Muskelschicht der Blutgefäße führt zu einer Verschlechterung der Blutversorgung von Organen und Geweben. Die Nieren, das Gehirn, die Sehkraft und das Herz leiden primär unter unzureichender Blutversorgung. Unzureichende Blutzufuhr zu den Nieren für eine lange Zeit führt zu Nierenzellen von Dystrophie (Erschöpfung) und Zerstörung des Bindegewebes Ersatz (Nephrosklerose, Nieren Vernarbung), Verschlechterung der Niere (Nierenversagen). Eine unzureichende Durchblutung des Gehirns führt zu einer Verschlechterung der geistigen Fähigkeiten, des Gedächtnisses, der Soziabilität, der Leistungsfähigkeit, der emotionalen Störungen, der Schlafstörungen, der Kopfschmerzen, des Schwindelgefühls, des Tinnitus, der sensorischen Störungen und anderer Störungen. Unzureichende Blutzufuhr zum Herzen - zur koronaren Herzkrankheit (Angina, Myokardinfarkt). Unzureichende Durchblutung der Netzhaut - bis hin zur progressiven Sehbehinderung;
  4. die Empfindlichkeit der Zellen des Körpers gegenüber Insulin nimmt ab (Insulinresistenz der Zellen) - der Beginn des Auftretens und der Progression von Typ-2-Diabetes. Insulinresistenz führt zu einem Anstieg des Insulins im Blut (Hyperinsulinämie). Länger andauernde Hyperinsulinämie verursacht einen anhaltenden Blutdruckanstieg - arterielle Hypertonie, da
    • zu Natrium-und Wassereinlagerungen im Körper - eine Erhöhung der zirkulierenden Blutvolumen, eine Erhöhung der vaskulären Widerstand, eine Erhöhung der Stärke der Herzkontraktionen - eine Erhöhung des Blutdrucks;
    • Hypertrophie der glatten Gefäßmuskelzellen - Erhöhung des peripheren Widerstandes der Blutgefäße - Erhöhung des Blutdrucks;
    • auf den erhöhten Gehalt an Calciumionen in der Zelle - eine Erhöhung des peripheren Widerstandes der Blutgefäße - eine Erhöhung des Blutdrucks;
    • zur Erhöhung des Tonus des sympathischen autonomen Nervensystems - Erhöhung des peripheren Widerstandes der Blutgefäße, Erhöhung des zirkulierenden Blutvolumens, Erhöhung der Herzkontraktionskraft - Erhöhung des Blutdrucks;

Angiotensin 2 unterliegt einer weiteren enzymatischen Spaltung durch Glutamylaminopeptidase, um Angiotensin 3 zu bilden, das aus 7 Aminosäuren besteht. Angiotensin 3 hat eine weniger vasokonstriktorische Wirkung als Angiotensin 2, und die Fähigkeit, die Aldosteronsynthese zu stimulieren, ist stärker. Angiotensin 3 wird durch das Enzym Argininaminopeptidase zu Angiotensin 4, bestehend aus 6 Aminosäuren, gespalten.

Pharmakologische Gruppe - Angiotensin II - Rezeptorantagonisten (AT1-Untertyp)

Untergruppenpräparate sind ausgeschlossen. Aktivieren

Beschreibung

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder AT-Blocker1-Rezeptoren - eine der neuen Gruppen von Antihypertensiva. Es kombiniert Medikamente, die die Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Interaktion mit Angiotensin-Rezeptoren modulieren.

Das RAAS spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks, der Pathogenese der arteriellen Hypertonie und der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) sowie einer Reihe anderer Krankheiten. Angiotensine (aus angiovaskulären und Tensio - Stress) - Peptide, die im Körper aus Angiotensinogen, einem Glykoprotein (alpha2-Globulin) von Blutplasma, das in der Leber synthetisiert wird. Unter dem Einfluss von Renin (ein im juxtaglomerulären Apparat der Nieren gebildetes Enzym) wird ein Angiotensinpolypeptid, das keine pressorische Aktivität besitzt, zu Angiotensin I hydrolysiert, einem biologisch inaktiven Dekapeptid, das leicht weitere Umwandlungen durchläuft. Unter der Wirkung eines Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das in den Lungen gebildet wird, wird Angiotensin I in ein Octapeptid-Angiotensin II umgewandelt, das eine hochaktive endogene Pressorverbindung ist.

Angiotensin II ist das Haupteffektorpeptid des RAAS. Es hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung, erhöht die runde Faust, bewirkt einen schnellen Blutdruckanstieg. Zusätzlich stimuliert es die Sekretion von Aldosteron und erhöht in hohen Konzentrationen die Sekretion des antidiuretischen Hormons (erhöhte Reabsorption von Natrium und Wasser, Hypervolämie) und ruft eine sympathische Aktivierung hervor. All diese Effekte tragen zur Entwicklung von Bluthochdruck bei.

Angiotensin II wird unter Beteiligung von Aminopeptidase A unter Bildung von Angiotensin III und weiter unter dem Einfluss der Aminopeptidase N - Angiotensin IV, die biologische Aktivität aufweist, rasch metabolisiert (Halbwertszeit 12 min). Angiotensin III stimuliert die Produktion von Aldosteron durch die Nebennieren, hat positive inotrope Aktivität. Es wird angenommen, dass Angiotensin IV an der Regulierung der Hämostase beteiligt ist.

Es ist bekannt, dass neben dem systemischen RAAS-Blutfluss, dessen Aktivierung zu Kurzzeiteffekten führt (ua Vasokonstriktion, erhöhter Blutdruck, Aldosteronsekretion), lokale (Gewebe-) RAAS in verschiedenen Organen und Geweben vorliegen, darunter im Herzen, Nieren, Gehirn, Blutgefäße. Erhöhte Aktivität von Gewebe RAAS verursacht langfristige Wirkungen von Angiotensin II, die strukturelle und funktionelle Veränderungen in den Zielorganen zeigen und zur Entwicklung solcher pathologischer Prozesse wie Myokardhypertrophie, Myofibrose, atherosklerotischer Läsion von Blutgefäßen des Gehirns, Nierenschaden usw. führen.

Gegenwärtig wird gezeigt, dass es beim Menschen neben dem ACE-abhängigen Weg der Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II auch alternative Wege gibt - unter Beteiligung von Chymasen, Cathepsin G, Tonin und anderen Serinproteasen. Chymasen oder Chymotrypsin-ähnliche Proteasen sind Glycoproteine ​​mit einem Molekulargewicht von etwa 30000. Chymasen haben eine hohe Spezifität für Angiotensin I. In verschiedenen Organen und Geweben überwiegen entweder ACE-abhängige oder alternative Wege zur Bildung von Angiotensin II. So wurde eine kardiale Serinprotease, deren DNA und mRNA im menschlichen Myokardgewebe nachgewiesen. Gleichzeitig ist die größte Menge dieses Enzyms im Myokard des linken Ventrikels enthalten, wo der Chymusweg mehr als 80% ausmacht. Die Chiamase-abhängige Bildung von Angiotensin II ist in Myokard-Interstitium, Adventitia und vaskulären Medien vorherrschend, während ACE-abhängig - im Plasma.

Angiotensin II kann auch direkt aus Angiotensinogen durch Reaktionen gebildet werden, die durch Gewebeplasminogenaktivator, Tonin, Cathepsin G usw. katalysiert werden.

Es wird angenommen, dass die Aktivierung alternativer Signalwege für die Bildung von Angiotensin II eine große Rolle in den Prozessen des kardiovaskulären Remodellings spielt.

Die physiologischen Wirkungen von Angiotensin II werden, wie andere biologisch aktive Angiotensine, auf zellulärer Ebene durch spezifische Angiotensin-Rezeptoren realisiert.

Bis heute wurde die Existenz von mehreren Subtypen von Angiotensin-Rezeptoren festgestellt: АТ1, AT2, AT3 und AT4 usw.

Beim Menschen wurden zwei Subtypen von membrangebundenen, G-Protein-gekoppelten Angiotensin II-Rezeptoren, die mit G-Protein assoziiert sind, identifiziert und am vollständigsten untersucht: AT-Subtypen.1 und AT2.

AT1-Rezeptoren sind in verschiedenen Organen und Geweben lokalisiert, hauptsächlich in den glatten Muskeln der Blutgefäße, Herz, Leber, Nebennierenrinde, Nieren, Lunge, in einigen Bereichen des Gehirns.

Die meisten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, einschließlich Nebenwirkungen, werden durch AT vermittelt1-Rezeptoren:

- arterielle Vasokonstriktion, einschließlich Vasokonstriktion der renalen glomerulären Arteriolen (insbesondere der ausgehenden), eine Erhöhung des hydraulischen Drucks in den Nierenglomeruli,

- erhöhte Reabsorption von Natrium in den proximalen Nierentubuli,

- Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde,

- Sekretion von Vasopressin, Endothelin-1,

- erhöhte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen, Aktivierung des sympathisch-adrenalen Systems,

- Proliferation von vaskulären glatten Muskelzellen, Intimahyperplasie, Kardiomyozytenhypertrophie, Stimulation von vaskulären und Herzumbauprozessen.

Bei Hypertonie vor dem Hintergrund einer übermäßigen Aktivierung des RAAS, AT vermittelt1-Rezeptoren, die Wirkungen von Angiotensin II direkt oder indirekt zu einer Erhöhung des Blutdrucks beitragen. Zusätzlich wird die Stimulation dieser Rezeptoren von der schädigenden Wirkung von Angiotensin II auf das kardiovaskuläre System begleitet, einschließlich der Entwicklung von Myokardhypertrophie, Arterienwandverdickung usw.

Wirkungen von Angiotensin II, vermittelt durch Antikörper2-Rezeptoren wurden erst in den letzten Jahren entdeckt.

Eine große Anzahl von AT2-Rezeptoren in den Geweben des Fötus gefunden (einschließlich im Gehirn). In der postnatalen Phase ist die Menge an AT2-Rezeptoren in menschlichen Geweben sind reduziert. Experimentelle Untersuchungen, insbesondere an Mäusen, bei denen das AT kodierende Gen gestört war2-Rezeptoren suggerieren ihre Beteiligung an den Prozessen des Wachstums und der Reifung, einschließlich der Proliferation und Differenzierung von Zellen, der Entwicklung von embryonalen Geweben und der Bildung von explorativem Verhalten.

AT2-Rezeptoren sind im Herzen, Blutgefäße, Nebennieren, Nieren, einige Bereiche des Gehirns, Fortpflanzungsorgane, einschließlich in der Gebärmutter, atrezirowannyje die Follikel der Eierstöcke, sowie in den Hautwunden. Es wird gezeigt, dass die Anzahl der AT2-Rezeptoren können mit Gewebeschädigung (einschließlich Blutgefäße), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz erhöhen. Es wird angenommen, dass diese Rezeptoren an den Prozessen der Geweberegeneration und des programmierten Zelltods (Apoptose) beteiligt sein können.

Neuere Studien haben gezeigt, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II durch AT vermittelt werden2-Rezeptoren, der gegenteilige Effekt, der durch die Erregung von at verursacht wird1-Rezeptoren und sind relativ mild. AT-Stimulation2-Rezeptoren werden durch Vasodilatation, Hemmung des Zellwachstums, einschließlich begleitet Unterdrückung der Zellproliferation (Endothel- und Glattmuskelzellen der Gefäßwand, Fibroblasten etc.), Hemmung der Kardiomyozytenhypertrophie.

Die physiologische Rolle der Angiotensin II Rezeptoren des zweiten Typs (AT2) beim Menschen und ihre Beziehung zur kardiovaskulären Homöostase wird derzeit nicht vollständig verstanden.

Hochselektive AT-Antagonisten wurden synthetisiert2-Rezeptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die in experimentellen Studien des RAAS verwendet werden.

Andere Angiotensin-Rezeptoren und ihre Rolle bei Menschen und Tieren sind kaum verstanden.

Die AT-Subtypen wurden aus Ratten-Mesangium-Zellkultur isoliert.1-Rezeptoren - AT1a und AT1b, unterschiedliche Affinitäten zu Angiotensin II-Peptidagonisten (diese Subtypen wurden beim Menschen nicht gefunden). AT wurde aus Rattenplazenta isoliert.1s-Rezeptor-Subtyp, dessen physiologische Rolle noch nicht klar ist.

AT3-Rezeptoren mit Affinität für Angiotensin II wurden auf den Membranen von Neuronen gefunden, ihre Funktion ist unbekannt. AT4-Rezeptoren auf Endothelzellen gefunden. In Wechselwirkung mit diesen Rezeptoren stimuliert Angiotensin IV die Freisetzung des Plasminogenaktivator-Typ-1-Inhibitors aus dem Endothel. AT4-die Rezeptoren finden sich auch auf den Membranen von Neuronen, incl. im Hypothalamus, vermutlich im Gehirn, vermitteln sie kognitive Funktionen. Wendekreis nach AT4-Neben Angiotensin IV hat Angiotensin III auch Rezeptoren.

Langzeitstudien des RAAS zeigten nicht nur die Bedeutung dieses Systems für die Regulierung der Homöostase, für die Entwicklung der kardiovaskulären Pathologie und den Einfluss auf die Funktion der Zielorgane, unter denen das Herz, die Blutgefäße, die Nieren und das Gehirn am wichtigsten sind, sondern auch zur Herstellung von Medikamenten zielgerichtet auf die einzelnen Links des RAAS einwirken.

Die wissenschaftliche Grundlage für die Herstellung von Arzneimitteln, die durch Blockierung von Angiotensin-Rezeptoren wirken, war die Untersuchung von Angiotensin-II-Inhibitoren. Experimentelle Studien zeigen, dass Angiotensin-II-Antagonisten, die seine Bildung oder Wirkung blockieren und somit die Aktivität des RAAS reduzieren können, Inhibitoren der Angiotensinogenbildung, Inhibitoren der Reninsynthese, Inhibitoren der Bildung oder Aktivität von ACE, Antikörper, Antagonisten von Angiotensinrezeptoren, einschließlich synthetischer nichtpeptidischer Verbindungen sind. spezifische blockierende Antikörper1-Rezeptoren usw.

Der erste Blocker von Angiotensin-II-Rezeptoren, der 1971 in die therapeutische Praxis eingeführt wurde, war Saralazin, eine Peptidverbindung, deren Struktur der von Angiotensin II ähnelt. Saralazin blockierte die pressorische Wirkung von Angiotensin II und senkte den Tonus der peripheren Gefäße, verringerte das Plasma-Aldosteron und senkte den Blutdruck. Bis Mitte der 70er Jahre. Erfahrungen mit Saralazina zeigten, dass es die Eigenschaften eines partiellen Agonisten hat und in einigen Fällen eine schlecht vorhersagbare Wirkung (in Form von übermäßiger Hypotonie oder Hypertonie) ergibt. Gleichzeitig zeigte sich eine gute blutdrucksenkende Wirkung bei Bedingungen, die mit einem hohen Reninspiegel verbunden waren, während vor dem Hintergrund eines niedrigen Angiotensin-II-Spiegels oder einer schnellen Injektion der Blutdruck anstieg. Aufgrund des Vorhandenseins von agonistischen Eigenschaften sowie wegen der Komplexität der Synthese und der Notwendigkeit einer parenteralen Verabreichung wurde Saralazin nicht in einer breiten praktischen Anwendung erhalten.

In den frühen 1990er Jahren wurde der erste nicht-peptidselektive AT-Antagonist synthetisiert.1-Rezeptor, wirksam, wenn oral eingenommen - Losartan, die praktische Verwendung als Antihypertensivum erhalten hat.

Gegenwärtig werden mehrere synthetische nichtpeptidselektive Antikörper verwendet oder werden in der weltweiten medizinischen Praxis klinisch getestet.1-Blocker - Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan, Olmesartan Medoxomil, Azilsartan Medoxomil, Zolarsartan, Tazosartan (Zolarsartan und Tazosartan sind noch nicht in Russland registriert).

Es gibt verschiedene Klassifikationen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten: durch chemische Struktur, pharmakokinetische Eigenschaften, Rezeptorbindungsmechanismen usw.

Nach der chemischen Struktur von Nicht-Peptid-Blockern AT1-Rezeptoren können in 3 Hauptgruppen unterteilt werden:

- Biphenyltetrazolderivate: Losartan, Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Tazosartan;

- Biphenylenetztrazolowye-Verbindungen - Telmisartan;

- Nicht-Biphenyl-Netztrazol-Verbindungen - Eprosartan.

Nach dem Vorhandensein der pharmakologischen Aktivität, AT-Blocker1-Rezeptoren sind in aktive Dosierungsformen und Prodrugs unterteilt. So besitzen Valsartan, Irbesartan, Telmisartan, Eprosartan selbst pharmakologische Aktivität, während Candesartancilexetil erst nach metabolischen Transformationen in der Leber aktiv wird.

Darüber hinaus AT1-Blocker unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Anwesenheit oder Abwesenheit von aktiven Metaboliten. Aktive Metaboliten sind in Losartan und Tazosartan verfügbar. Zum Beispiel hat der aktive Metabolit Losartan - EXP-3174 die stärkere und langanhaltendere Wirkung als Losartan (bei der pharmakologischen Aktivität, EXP-3174 übergeht Losartan bis zu 10-40 Male).

Gemäß dem Rezeptorbindungsmechanismus AT-Blocker1-Rezeptoren (sowie ihre aktiven Metaboliten) sind in kompetitive und nicht-kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten unterteilt. So sind Losartan und Eprosartan reversibel an AT gebunden.1-Rezeptoren und sind kompetitive Antagonisten (d. h. unter bestimmten Bedingungen, z. B. mit erhöhten Angiotensin II-Spiegeln als Reaktion auf eine Abnahme von BCC, können von den Bindungsstellen verdrängt werden), während Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan und der aktive Metabolit von Losartan EXP -3174 wirken als nichtkompetitive Antagonisten und binden irreversibel an Rezeptoren.

Die pharmakologische Wirkung dieser Medikamentengruppe beruht auf der Beseitigung der kardiovaskulären Effekte von Angiotensin II, incl. vazopressorny.

Es wird angenommen, dass die blutdrucksenkende Wirkung und andere pharmakologische Wirkungen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten auf mehrere Arten (eine direkte und mehrere vermittelte) realisiert werden.

Der Hauptmechanismus der Handlung von Rauschgiften in dieser Gruppe ist mit der Blockade von AT verbunden1-Rezeptoren. Sie alle sind hochselektive Antagonisten von AT1-Rezeptoren. Es wird gezeigt, dass ihre Affinität für AT1- übertrifft das von AT2-tausendmal an Rezeptoren: für Losartan und Eprosartan mehr als 1000 mal, Telmisartan - mehr als dreitausend, Irbesartan - 8,5 tausend, aktiver Metabolit von Losartan EXP - 3174 und Candesartan - 10 tausend, Olmesartan - 12, 5 Tausend, Valsartan - 20 Tausend mal.

AT-Blockade1-Rezeptoren stören die Entwicklung der Wirkungen von Angiotensin II, die durch diese Rezeptoren vermittelt werden, was die nachteilige Wirkung von Angiotensin II auf den vaskulären Tonus verhindert und mit einer Abnahme des erhöhten Blutdrucks einhergeht. Langfristige Anwendung dieser Medikamente führt zu einer Schwächung der proliferativen Wirkungen von Angiotensin II in Bezug auf vaskuläre glatte Muskelzellen, Mesangiumzellen, Fibroblasten, eine Abnahme der Kardiomyozytenhypertrophie usw.

Es ist bekannt, dass AT1-Die Rezeptoren des juxtaglomerulären Apparates der Nieren sind an der Regulation der Reninfreisetzung beteiligt (nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung). AT-Blockade1-Rezeptoren verursacht eine kompensatorische Erhöhung der Aktivität von Renin, erhöhte Produktion von Angiotensin I, Angiotensin II und andere.

Bei den Bedingungen des hohen Inhalts des Angiotensin II auf dem Hintergrund der AT-Blockade1-Rezeptoren manifestieren die schützenden Eigenschaften dieses Peptids, realisiert durch die Stimulation von AT2-Rezeptoren und ausgedrückt in vazodilatatsii, Verlangsamung der proliferativen Prozesse, etc.

Zusätzlich wird vor dem Hintergrund eines erhöhten Angiotensin-I- und II-Spiegels Angiotensin- (1-7) gebildet. Angiotensin (1-7) wird aus Angiotensin I unter der Wirkung von neutraler Endopeptidase und aus Angiotensin II unter der Wirkung von Prolylendopeptidase gebildet und ist ein anderes RAAS-Effektorpeptid, das eine vasodilatierende und natriuretische Wirkung hat. Die Wirkungen von Angiotensin (1-7) werden durch das sogenannte, noch nicht identifizierte AT vermitteltx Rezeptoren.

Neuere Studien der endothelialen Dysfunktion bei arterieller Hypertonie legen nahe, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin-Rezeptor-Blockern auch mit einer Modulation des Endothels und Effekten auf die Produktion von Stickoxid (NO) einhergehen können. Die erhaltenen experimentellen Daten und die Ergebnisse einzelner klinischer Studien sind eher widersprüchlich. Vielleicht vor dem Hintergrund der Blockade von AT1-Rezeptoren, erhöht die Endothel-abhängige Synthese und Freisetzung von Stickoxid, was zur Vasodilatation beiträgt, Thrombozytenaggregation reduziert und Zellproliferation reduziert.

Also die spezifische Blockade von AT1-Rezeptor ermöglicht eine ausgeprägte blutdrucksenkende und organoprotektive Wirkung. Gegen die Blockade von AT1-Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...0/index.html Die Rezeptoren hemmten die negativen Auswirkungen von Angiotensin II (und Angiotensin III, das Angiotensin II - Rezeptoren enthält) auf das kardiovaskuläre System und, vermutlich, seine schützende Wirkung manifestiert sich (durch Stimulation von AT2-Rezeptoren), und entwickelt auch die Wirkung von Angiotensin (1-7) durch Stimulierung von ATx-Rezeptoren. All diese Effekte tragen zur Vasodilatation und zur Schwächung der proliferativen Wirkung von Angiotensin II in Bezug auf Gefäß- und Herzzellen bei.

AT-Antagonisten1-Rezeptoren können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Aktivität von Mediatorprozessen im sympathischen Nervensystem hemmen. Blockierendes präsynaptisches AT1-Rezeptoren von sympathischen Neuronen im zentralen Nervensystem hemmen sie die Freisetzung von Noradrenalin und reduzieren die Stimulation der adrenergen Rezeptoren der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt. Experimentelle Studien zeigen, dass dieser zusätzliche Mechanismus der vasodilatatorischen Wirkung eher charakteristisch für Eprosartan ist. Daten über die Wirkung von Losartan, Irbesartan, Valsartan und anderen auf das sympathische Nervensystem (die sich in Dosen zeigte, die über therapeutische hinausgehen) sind sehr widersprüchlich.

Alle AT-Rezeptorblocker1 Der blutdrucksenkende Effekt entwickelt sich stufenweise innerhalb weniger Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis und hält bis zu 24 Std. Bei regelmäßiger Anwendung wird in der Regel eine ausgeprägte therapeutische Wirkung in 2-4 Wochen (bis zu 6 Wochen) erreicht.

Die Merkmale der Pharmakokinetik dieser Gruppe von Arzneimitteln machen ihre Verwendung für Patienten bequem. Diese Medikamente können unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden. Eine einzelne Dosis reicht aus, um eine gute blutdrucksenkende Wirkung während des Tages zu gewährleisten. Sie sind gleichermaßen wirksam bei Patienten mit unterschiedlichem Geschlecht und Alter, einschließlich Patienten über 65 Jahren.

Klinische Studien zeigen, dass alle Angiotensin-Rezeptor-Blocker eine hohe antihypertensive und ausgeprägte organschützende Wirkung, gute Verträglichkeit aufweisen. Dies ermöglicht ihre Verwendung zusammen mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln zur Behandlung von Patienten mit kardiovaskulärer Pathologie.

Die Hauptindikation für die klinische Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist die Behandlung von arterieller Hypertonie unterschiedlicher Schwere. Eine Monotherapie ist möglich (bei leichter arterieller Hypertonie) oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva (in moderaten und schweren Formen).

Gegenwärtig wird auf Empfehlung der WHO / MOG (Internationale Gesellschaft für Hypertonie) eine Kombinationstherapie bevorzugt. Am rationalsten für Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist ihre Kombination mit Thiazid-Diuretika. Der Zusatz von Diuretikum in niedrigen Dosen (zum Beispiel 12,5 mg Hydrochlorothiazid) verbessert die Wirksamkeit der Therapie, was durch die Ergebnisse randomisierter multizentrischer Studien bestätigt wird. Erstellt Zubereitungen, die die Kombination umfassen - Gizaar (Losartan + Hydrochlorothiazid), Ko diovan (Valsartan + Hydrochlorothiazid) Koaprovel (Irbesartan + Hydrochlorothiazid), Atacand Plus (Candesartan + Hydrochlorothiazid) Mikardis Plus (Telmisartan + Hydrochlorothiazid) usw..

Eine Reihe von multizentrischen Studien (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) haben die Wirksamkeit der Verwendung bestimmter AT-Antagonisten gezeigt.1-Rezeptoren für CHF. Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht eindeutig, weisen aber im Allgemeinen auf eine hohe Wirksamkeit und eine bessere Verträglichkeit hin (im Vergleich zu ACE-Hemmern).

Die Ergebnisse von experimentellen und klinischen Studien weisen auf AT-Rezeptorblocker hin1-Subtypen verhindern nicht nur die Prozesse des kardiovaskulären Remodellings, sondern verursachen auch die umgekehrte Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie (LVH). Insbesondere wurde gezeigt, dass bei längerer Therapie mit Losartan bei Patienten mit Systole und Diastole tendenziell eine Abnahme der Größe des linken Ventrikels zu verzeichnen ist, was eine Zunahme der Myokardkontraktilität bedeutet. HLVH-Regression wurde bei längerer Anwendung von Valsartan und Eprosartan bei Patienten mit arterieller Hypertonie beobachtet. Einige AT-Subtyp-Rezeptorblocker1 Die Fähigkeit zur Verbesserung der Nierenfunktion wurde gefunden, inkl. mit diabetischer Nephropathie, sowie Indikatoren der zentralen Hämodynamik in CHF. Bisher liegen nur wenige klinische Beobachtungen über die Wirkung dieser Mittel auf die Zielorgane vor, aber die Forschung in diesem Bereich wird aktiv fortgesetzt.

Kontraindikationen für die Verwendung von Angiotensinblockern AT1-Rezeptoren sind individuelle Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillen.

Die in Tierversuchen gewonnenen Daten zeigen, dass Wirkstoffe, die eine direkte Wirkung auf den RAAS haben, Schäden am Fötus, Tod des Fötus und des Neugeborenen verursachen können. Besonders gefährlich ist der Einfluss auf den Fetus im II. Und III. Schwangerschaftstrimester, weil mögliche Entwicklung von Hypotonie, Hypoplasie des Schädels, Anurie, Nierenversagen und Tod im Fötus. Direkte Hinweise auf die Entwicklung solcher Defekte bei Einnahme von AT-Blockern1-Rezeptoren sind nicht vorhanden, jedoch sollten Mittel dieser Gruppe während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, und wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung festgestellt wird, sollten sie abgesetzt werden.

Es gibt keine Informationen über die Fähigkeit von AT-Blockern1-Rezeptoren treten in die Muttermilch von Frauen ein. In Tierversuchen wurde jedoch festgestellt, dass sie in die Milch laktierender Ratten eindringen (in der Milch von Ratten werden signifikante Konzentrationen nicht nur der Substanzen selbst, sondern auch ihrer aktiven Metaboliten gefunden). In dieser Hinsicht AT-Blocker1-Rezeptoren werden bei stillenden Frauen nicht verwendet, und wenn nötig, hört die Therapie für die Mutter auf zu stillen.

Sie sollten diese Arzneimittel nicht in der pädiatrischen Praxis anwenden, da die Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Anwendung bei Kindern nicht bestimmt wurde.

Zur Therapie mit AT-Antagonisten1 Angiotensin-Rezeptoren haben eine Reihe von Einschränkungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erniedrigtem BZK und / oder Hyponatriämie (mit Diuretika, Einschränkung der Salzaufnahme mit Diät, Diarrhoe, Erbrechen) sowie bei Hämodialysepatienten, da mögliche Entwicklung einer symptomatischen Hypotonie. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie aufgrund beidseitiger Nierenarterienstenose oder Nierenarterienstenose einer einzelnen Niere ist eine Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich Übermäßige Hemmung von RAAS in diesen Fällen erhöht das Risiko einer schweren Hypotonie und Nierenversagen. Vorsicht sollte bei Aorten- oder Mitralstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie verwendet werden. Vor dem Hintergrund einer eingeschränkten Nierenfunktion ist es notwendig, den Kalium- und Serumkreatininspiegel zu überwachen. Nicht empfohlen für Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, weil In diesem Fall sind die Medikamente, die die RAAS unterdrücken, unwirksam. Zur Anwendung bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (z. B. bei Leberzirrhose) liegen keine ausreichenden Daten vor.

Die bisher berichteten Nebenwirkungen der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind in der Regel schlecht ausgeprägt, vorübergehend und erfordern selten eine Behandlung. Die kumulative Inzidenz von Nebenwirkungen ist vergleichbar mit Placebo, wie die Ergebnisse von Placebo-kontrollierten Studien bestätigen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, allgemeine Schwäche usw. Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten beeinflussen den Metabolismus von Bradykinin, Substanz P und anderen Peptiden nicht direkt und verursachen daher keinen trockenen Husten, der häufig bei der Behandlung von ACE-Hemmern auftritt.

Wenn Medikamente dieser Gruppe eingenommen werden, gibt es keinen Effekt der Hypotonie der ersten Dosis, die auftritt, wenn ACE-Hemmer eingenommen werden, und die plötzliche Aufhebung ist nicht von der Entwicklung von Ricochet-Hypertonie begleitet.

Die Ergebnisse von multizentrischen placebokontrollierten Studien zeigen eine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von AT-Antagonisten.1-Angiotensin-II-Rezeptoren. Ihre Verwendung ist jedoch durch das Fehlen von Daten über die langfristigen Auswirkungen der Anwendung begrenzt. Laut Experten der WHO / MOG empfiehlt sich ihre Anwendung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei Intoleranz gegenüber ACE-Hemmern, insbesondere bei Auftreten einer Hustenanamnese, die durch ACE-Hemmer verursacht wird.

Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien, einschließlich und multizentrisch, gewidmet der Studie der Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, deren Auswirkungen auf die Mortalität, Dauer und Lebensqualität der Patienten und im Vergleich mit blutdrucksenkenden und anderen Medikamenten bei der Behandlung von Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, Atherosklerose, etc.

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