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Schilddrüsenfunktionsstörungen durch Amiodaron

Veröffentlicht am:
Klinische Pharmakologie und Therapie, 2012, 21 (4)

S.V. Moiseev, 1 N.Yu.Sviridenko 2
1 Abteilung für Therapie und Berufskrankheiten der Ersten MGMU sie. IM Sechenov, Abteilung für Innere Medizin, Fakultät für Fundamentale Medizin, Moskauer Staatlichen Universität MV Lomonosov, 2 Endokrinologische Forschungszentrum der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften Die Taktik der Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenfunktionsstörungen während der Behandlung mit Amiodaron wird diskutiert.
Stichworte. Amiodaron, Hypothyreose, Thyreotoxikose.

Seit über 40 Jahren ist Amiodaron eines der wirksamsten Antiarrhythmika und wird häufig zur Behandlung von supraventrikulären (vor allem Vorhofflimmern) und ventrikulären Arrhythmien eingesetzt. Amiodaron blockiert Kaliumkanäle (Klasse-III-Effekt), bewirkt eine gleichmäßige Verlängerung der Myokardrepolarisation und erhöht die Dauer der Refraktärzeit der meisten Herzgewebe. Darüber hinaus blockiert es Natriumkanäle (Klasse-I-Effekt) und reduziert die Herzleitung, hat einen nicht-kompetitiven b-Adrenozeptor-blockierenden Effekt (Klasse-II-Effekt) und unterdrückt langsame Kalziumkanäle (Klasse-IV-Effekt). Die Besonderheit von Amiodaron ist die niedrige Arrhythmogenität, die es von den meisten anderen Antiarrhythmika unterscheidet. Gleichzeitig verursacht Amiodaron verschiedene extrakardiale Effekte, vor allem Veränderungen der Schilddrüsenfunktion, die bei 15-20% der Patienten beobachtet werden [1]. Wenn sie auftreten, steht der Arzt immer vor einem schwierigen Dilemma: Sollte Amiodaron abgesetzt werden oder können Sie die Behandlung vor dem Hintergrund einer Thyreostatika oder Schilddrüsenhormonersatztherapie fortsetzen? Eine große Anzahl von Publikationen im In- und Ausland, die sich mit Amiodaron-induzierter Schilddrüsenfunktionsstörung beschäftigen, zeugt vom anhaltenden Interesse an diesem Problem [2-4].

Was sind die Mechanismen, um die Schilddrüsenfunktion durch Amiodaron zu verändern?

Das Amiodaron-Molekül weist eine ähnliche Struktur wie Thyroxin (T4) auf und enthält 37% Iod (d.h. etwa 75 mg Iod sind in einer 200 mg-Tablette enthalten). Wenn Amiodaron in der Leber metabolisiert wird, werden ungefähr 10% des Jods freigesetzt. In Abhängigkeit von der Dosis des Arzneimittels (200-600 mg / Tag) erreicht die Menge an freiem Jod, die in den Körper eindringt, 7,2-20 mg / Tag und überschreitet signifikant die von der WHO empfohlene tägliche Aufnahme (0,15-0,3 mg / Tag). Eine hohe Jodbelastung bewirkt in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Amiodaron eine protektive Unterdrückung der Bildung und Freisetzung von T4 und T3 (Wolff-Chaikoff-Effekt). Am Ende "entkommt" jedoch die Schilddrüse der Wirkung dieses Mechanismus, der es erlaubt, die Entwicklung einer Hypothyreose zu vermeiden. Die Konzentration von T4 ist normalisiert oder sogar erhöht. Amiodaron inhibiert auch Typ 5'-Monodejodinase I und hemmt die Umwandlung von T4 in Trijodthyronin (T3) in peripheren Geweben, hauptsächlich der Schilddrüse und der Leber, und reduziert auch die Clearance von T4 und umgekehrtem T3. Als Ergebnis nehmen die Serumspiegel von freiem T4 und reversen T3 zu und die Konzentration von T3 nimmt um 20-25% ab. Die hemmende Wirkung besteht während der Behandlung mit Amiodaron und für mehrere Monate nach dem Absetzen. Darüber hinaus inhibiert Amiodaron die hypophysäre 5'-Deiodinase Typ II, was zu einer Abnahme des Gehalts an T3 in der Hypophyse und einer Erhöhung der Serumkonzentration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) durch den Rückkopplungsmechanismus führt [5]. Amiodaron blockiert den Eintritt von Schilddrüsenhormonen aus Plasma in Gewebe, insbesondere in die Leber. Dies reduziert die intrazelluläre Konzentration von T4 und dementsprechend die Bildung von T3. Dezethylamidogaron - der aktive Metabolit von Amiodaron - blockiert die Interaktion von T3 mit zellulären Rezeptoren. Darüber hinaus können Amiodaron und Dezethylamidaron eine direkte toxische Wirkung auf die Follikelzellen der Schilddrüse haben.

Veränderungen der Spiegel von Schilddrüsenhormonen und TSH werden bereits in den ersten Tagen nach der Verabreichung von Amiodaron beobachtet [6]. Das Medikament beeinflusst nicht den Gehalt an Thyroxin-bindendem Globulin, daher ändern sich die Konzentrationen der gesamten und freien Schilddrüsenhormone unidirektional. Innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung gibt es einen signifikanten Anstieg des TSH und des reversen T3 (etwa 2 mal) und etwas später - T4, während die Konzentration des gesamten T3 abnimmt. Zu einem späteren Zeitpunkt (> 3 Monate) ist die Konzentration von T4 etwa 40% höher als die ursprüngliche und das TSH-Niveau ist normalisiert. Bei Langzeitbehandlung sind die Konzentrationen von totalem und freiem T3 reduziert oder liegen an der unteren Normgrenze (Tabelle 1) [5]. Diese Störungen erfordern keine Korrektur, und die Diagnose einer Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose sollte nicht nur auf dem Nachweis erhöhter Thyroxinspiegel beruhen [2].

Die Mechanismen der Schilddrüsenfunktionsstörung, die durch Amiodaron verursacht werden, umfassen die Wirkungen von Jod, das Bestandteil des Arzneimittels ist, sowie andere Wirkungen von Amiodaron und seinem Metaboliten (Blockade der T4-T3-Transformation und Clearance von T4, Unterdrückung von Schilddrüsenhormonen im Gewebe, direkte Wirkung auf follikuläre Schilddrüsenzellen Drüsen).

Tabelle 1. Veränderungen der Schilddrüsenhormonspiegel während der Behandlung mit Amiodaron

Wie oft muss die Schilddrüsenfunktion während der Behandlung mit Amiodaron kontrolliert werden?

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Amiodaron Indikatoren der Schilddrüsenfunktion, Schilddrüsenperoxidase-Antikörper sowie eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse bestimmen [1,2]. Serumspiegel von TSH, freies T4 und T3, ist es ratsam, nach 3 Monaten erneut zu messen. Bei Patienten mit Euthyreose werden Hormonspiegel während dieser Zeit als Referenzwerte für zukünftige Vergleiche verwendet. Anschließend sollte alle 6 Monate die Serumkonzentration von TSH überwacht werden, während andere Hormonspiegel nur in Fällen gemessen werden, in denen der TSH-Gehalt abnormal ist oder klinische Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung vorliegen. Die Bestimmung von Titern von Antikörpern gegen die Schilddrüse in der Dynamik ist nicht erforderlich, da Amiodaron keine Autoimmunkrankheiten verursacht oder diese extrem selten verursacht. Baseline-Veränderungen der Schilddrüsenhormon- und TSH-Spiegel sowie das Vorhandensein von Autoantikörpern erhöhen das Risiko einer Schilddrüsenfunktionsstörung während der Behandlung mit Amiodaron [7,8]. Ein signifikanter Anteil der Patienten mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung, die durch Amiodaron verursacht wird, weist vor der Behandlung mit diesem Arzneimittel jedoch keine funktionellen oder strukturellen Anzeichen einer Niederlage auf. Die Dauer der Behandlung mit Amiodaron und die kumulative Dosis des Medikaments sind offenbar keine Prädiktoren für die Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung [9].

Es sollte angemerkt werden, dass Ärzte in der normalen klinischen Praxis häufig nicht den Empfehlungen zur Überwachung der Funktion der Schilddrüse während der Behandlung mit Amiodaron folgen. Zum Beispiel wurden gemäß einer in Neuseeland durchgeführten Studie Schilddrüsenfunktionsindikatoren bei 61% der Patienten, die mit Amiodaron im Krankenhaus behandelt wurden, und nach 6 und 12 Monaten nur bei 32% und 35% der Patienten, die die Therapie fortsetzten, gemessen [10]. Ähnliche Daten werden von amerikanischen Autoren zitiert [11]. In dieser Studie lag die initiale Häufigkeit der Bestimmung von Schilddrüsenfunktionsindikatoren vor Behandlungsbeginn mit Amiodaron in der Universitätsklinik über 80%, in der Dynamik wurde jedoch nur bei 20% der Patienten eine Überwachung der relevanten Indikatoren mit empfohlenen Intervallen durchgeführt.

Vor der Behandlung mit Amiodaron sollten Indikatoren für die Schilddrüsenfunktion und Antikörper gegen Thyroperoxidase bestimmt und eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse durchgeführt werden. Während der Behandlung ist es notwendig, das TSH-Niveau alle 6 Monate zu überwachen. Erhöhte Thyroxinspiegel unter Amiodaronbehandlung sind für sich genommen kein Kriterium für die Diagnose einer Thyreotoxikose.

Epidemiologie der Schilddrüsendysfunktion während der Behandlung mit Amiodaron

Die Behandlung mit Amiodaron kann sowohl durch Hypothyreose als auch durch Thyreotoxikose kompliziert sein. Die Daten zur Häufigkeit von Schilddrüsenfehlfunktionen, die durch Amiodaron verursacht werden, variieren sehr stark (durchschnittlich 14-18%) [2]. Dies liegt offenbar an der geographischen Region, der Prävalenz von Jodmangel in der Bevölkerung sowie den Charakteristika der Patientenstichprobe (Alter und Geschlecht der Patienten, Vorliegen einer Schilddrüsenerkrankung) und anderen Faktoren. Zum Beispiel reichte die Häufigkeit von Hypothyreose, die durch Amiodaron verursacht wurde, von 6% in Ländern mit niedriger Iodaufnahme bis zu 16% mit ausreichender Jodzufuhr [5]. Das Risiko der Entwicklung war bei älteren Menschen und Frauen höher, was wahrscheinlich auf die höhere Inzidenz von Schilddrüsenerkrankungen bei diesen Patientenproben zurückzuführen ist. Zum Beispiel war bei Frauen mit Schilddrüsen-Autoantikörpern das Risiko einer Hypothyreose mit Amiodaron 13-mal höher als bei Männern ohne Thyreoid-Antikörper [12] Die Hypothyreose entwickelt sich normalerweise zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und tritt selten mehr als 18 Monate nach Beginn der Therapie auf.

Die Häufigkeit der Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose beträgt 2-12% [5]. Thyreotoxikose kann sich jederzeit nach Beginn der Behandlung sowie nach Absetzen der antiarrhythmischen Therapie entwickeln. Im Gegensatz zur Hypothyreose tritt sie häufiger bei Jodmangel in der Bevölkerung (z. B. in Mitteleuropa) und seltener bei adäquater Jodzufuhr auf (z. B. in den Vereinigten Staaten und im Vereinigten Königreich). Nach Erhebungen von amerikanischen und europäischen Endokrinologen überwiegt in Nordamerika die Schilddrüsenfunktionsstörung (66% der Fälle) und in Europa die Thyreotoxikose (75%) [13]. In einer ausreichend großen Studie in den Niederlanden unterschieden sich die Inzidenz von Thyreotoxikose und Hypothyreose im Durchschnitt 3,3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit Amiodaron bei 303 Patienten jedoch nicht so sehr und betrugen 8% bzw. 6% [14].

In der russischen Studie hatten 133 Patienten im Alter von durchschnittlich 60 Jahren, die Amiodaron über einen Zeitraum von 1 bis mehr als 13 Jahren erhielten, eine subklinische Hypothyreose von 18% (anscheinend nur 1,5%) und eine Thyreotoxikose von 15,8% [15].. Bei Patienten mit initialer Begleitpathologie der Schilddrüse war die Häufigkeit von Funktionsbeeinträchtigungen vor dem Hintergrund der Einnahme von Amiodaron etwa 2 mal höher als bei Patienten ohne Schilddrüsenerkrankung. Gleichzeitig war in einer anderen Studie an 66 Patienten, die Amiodaron länger als 1 Jahr erhielten, die Häufigkeit der Hypothyreose vergleichbar mit der der vorherigen Studie (19,2%), aber Thyreotoxikose entwickelte sich viel seltener (5,8%) [7]. Prädiktoren der Thyreotoxikose waren jüngeres Alter und männliches Geschlecht.

Trotz der Variabilität epidemiologischer Daten ist es offensichtlich, dass unter der Behandlung mit Amiodaron Hypothyreose (während der ersten 3-12 Monate) und Thyreotoxikose (zu jeder Zeit sowie nach Absetzen des Arzneimittels) relativ häufig auftreten. Die Wahrscheinlichkeit einer Dysfunktion ist stark erhöht, wenn sie anfänglich geschädigt ist. Daher sollten in solchen Fällen die Symptome einer Schilddrüsenfehlfunktion besonders sorgfältig kontrolliert werden.

Amiodaron-Hypothyreose

Wie oben erwähnt, verursacht die Aufnahme von Jod in Amiodaron die Unterdrückung der Bildung von Schilddrüsenhormonen (Wolff-Chaikoff-Effekt). Wenn die Schilddrüse der Wirkung dieses Mechanismus nicht entkommt, entwickelt sich eine Schilddrüsenunterfunktion. Ein Übermaß an Jod kann die Manifestation einer Schilddrüsenerkrankung wie Autoimmunthyreoiditis verursachen, da bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit Hypothyreose, die durch Amiodaron induziert werden, antithyroide Antikörper nachgewiesen werden [12]. In solchen Fällen bleibt die Unterfunktion der Schilddrüse meist nach Abschaffung von Amiodaron erhalten.

Klinische Manifestationen der Hypothyreose in der Behandlung mit Amiodaron sind typisch für diesen Zustand und umfassen Müdigkeit, Lethargie, Kälteintoleranz und trockene Haut, aber Kropf ist selten. Die Häufigkeit von Kropf bei Patienten mit Hypothyreose beträgt etwa 20% in Abwesenheit eines Jodmangels in der Region, aber in den meisten Fällen wird sie vor der Behandlung mit Amiodaron bestimmt [16].

Bei den meisten Patienten, die Amiodaron erhalten, fehlen die Symptome einer Hypothyreose. Die Diagnose wird aufgrund eines Anstiegs der Serum-TSH-Spiegel gestellt. Bei einer scheinbaren Hypothyreose sind die Spiegel von Gesamt- und freiem T4 reduziert. Das T3-Niveau sollte nicht für diagnostische Zwecke verwendet werden, da es bei Patienten mit Euthyreose aufgrund der Unterdrückung der Umwandlung von T4 zu T3 durch die Wirkung von Amiodaron reduziert werden kann.

Thyreotoxikose durch Amiodaron verursacht

Es gibt zwei Varianten von Thyreotoxikose, die durch Amiodaron verursacht werden und sich in ihren Entwicklungsmechanismen und Behandlungsansätzen unterscheiden [1, 2, 8, 17]. Typ-1-Thyreotoxikose entwickelt sich bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Knotenstruma oder einer subklinischen Variante des diffusen toxischen Kropfs. Der Grund dafür ist die Aufnahme von Jod, das Teil von Amiodaron ist und die Synthese von Schilddrüsenhormonen stimuliert. Der Mechanismus der Entwicklung dieser Variante der Thyreotoxikose ist identisch mit dem der Hyperthyreose in der Jodersatztherapie bei Patienten mit endemischem Kropf. In dieser Hinsicht ist Typ-1-Thyreotoxikose häufiger in geografischen Regionen mit Jodmangel in Boden und Wasser. Die Typ-2-Thyreotoxikose entwickelt sich bei Patienten ohne Schilddrüsenerkrankung und ist mit einer direkten toxischen Wirkung von Amiodaron verbunden, die eine subakute destruktive Thyreoiditis und die Freisetzung von synthetisierten Schilddrüsenhormonen in die Blutbahn verursacht. Es gibt auch gemischte Thyreotoxikose, die die Merkmale beider Varianten kombiniert. In den letzten Jahren haben einige Autoren eine Zunahme der Häufigkeit von Typ-2-Thyreotoxikose festgestellt, die heute wahrscheinlich die vorherrschende Variante der Schilddrüsenüberfunktion unter Verwendung von Amiodaron ist [18]. Diese Änderungen können auf eine gründlichere Auswahl von Kandidaten für die medikamentöse Behandlung zurückzuführen sein [18].

Die klassischen Symptome der Thyreotoxikose (Struma, Schwitzen, Handtremor, Gewichtsverlust) mit Schilddrüsenüberfunktion durch Amiodaron können leicht oder gar nicht ausgeprägt sein [2], während die kardiovaskulären Störungen im Krankheitsbild in den Vordergrund treten, einschließlich Herzklopfen, Unterbrechungen, Kurzatmigkeit bei Anstrengung. Mögliche Manifestationen der Thyreotoxikose bei der Behandlung mit Amiodaron sind wiederkehrende Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern, Entwicklung von ventrikulären Tachykardien, erhöhte Angina oder Herzinsuffizienz [19]. Dementsprechend ist es in solchen Fällen notwendig, immer die Indikatoren der Funktion der Schilddrüse zu bestimmen. Eine Thyreotoxikose kann zu einer erhöhten Abtötungsrate von Vitamin-K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren führen. Daher sollte bei Patienten mit Vorhofflimmern, die ein orales Antikoagulanz in Kombination mit Amiodaron erhalten haben, eine unerklärliche Erhöhung der Warfarin-Sensitivität vorgeschlagen werden [1]. Die Diagnose der Thyreotoxikose wird auf der Grundlage eines Anstiegs der Konzentration von freiem T4 und einer Abnahme der TSH-Konzentration festgestellt. Der Inhalt von T3 ist nicht sehr informativ, da es normal sein kann.

Um die richtige Behandlungstaktik zu wählen, ist es notwendig, Typ 1 und Typ 2 Thyreotoxikose zu unterscheiden [2]. Wie oben angegeben, ist der Ausgangszustand der Schilddrüse wichtig, vor allem das Vorhandensein von Knotenstruma, die durch Ultraschall nachgewiesen werden kann. Bei diffus toxischen Strumen können Antikörper gegen den TSH-Rezeptor nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Typ-1-Thyreotoxikose ist der Blutfluss in der Schilddrüse bei Farb-Doppler normal oder erhöht und bei Typ-2-Thyreotoxikose nicht vorhanden oder vermindert.

Einige Autoren schlagen vor, für die Differentialdiagnose des Niveaus von Interleukin-6 zu verwenden, das ein Marker für die Zerstörung der Schilddrüse ist. Der Gehalt dieses Mediators nahm bei Typ-2-Thyreotoxikose signifikant zu und veränderte sich bei Typ-I-Thyreotoxikose nicht oder nur geringfügig [20]. Einige Studien bestätigten jedoch nicht den diagnostischen Wert dieses Indikators. Darüber hinaus kann das Niveau von Interleukin-6 mit Begleiterkrankungen wie Herzinsuffizienz erhöhen. Es wurde vorgeschlagen, die Konzentration von Interleukin-6 bei Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose und einem hohen Spiegel dieses Mediators (z. B. bei Abschaffung der pathogenetischen Therapie) dynamisch zu bestimmen [21].

Die Szintigraphie mit 131 I, 99m Tc oder 99m Tc-MIBI wird auch für die Differentialdiagnose von zwei Arten von Thyreotoxikose, verursacht durch Amiodaron, verwendet. Typ 1 Thyreotoxikose ist durch eine normale oder erhöhte Akkumulation eines radioaktiven Medikaments gekennzeichnet, während sie bei Typ 2 Thyreotoxikose durch die Zerstörung des Schilddrüsengewebes signifikant reduziert ist. Einige Forscher haben jedoch den Nutzen der Szintigraphie mit 131I bei der Differentialdiagnose von zwei Arten von Thyreotoxikose in der Behandlung mit Amiodaron nicht bestätigt [22].

Eine Manifestation einer Thyreotoxikose bei der Behandlung mit Amiodaron kann ein Wiederauftreten von Arrhythmien, eine Zunahme von Angina pectoris oder Herzversagen sein. Die Diagnose wird aufgrund einer Abnahme des TSH-Spiegels und einer Erhöhung der T4-Konzentration gestellt. In der Differentialdiagnose der Thyreotoxikose 1 (durch Jod verursacht) und 2 (zytotoxische Wirkung von Amiodaron) Typen berücksichtigen das Vorhandensein von Schilddrüsenerkrankungen in der Geschichte, die Ergebnisse von Ultraschall mit Farb-Doppler-und Schilddrüsen-Szintigraphie, das Niveau von Interleukin-6.

Behandlung von Schilddrüsendysfunktion durch Amiodaron

Hypothyreose. Die Beendigung von Amiodaron führt in vielen Fällen zur Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion in 2-4 Monaten [23], obwohl in der Anwesenheit von Autoantikörpern die Hypothyreose in der Regel fortbesteht. Die Erholung des Euthyreoidismus kann durch die kurzzeitige Anwendung des Kaliumprächlorates, einschließlich auf dem Hintergrund der fortgesetzten Therapie mit amiodarona [24,25] beschleunigt sein. Dieses Medikament blockiert kompetitiv den Fluss von Jod in die Schilddrüse und dementsprechend seine hemmende Wirkung auf die Synthese von Schilddrüsenhormonen. Die meisten Autoren empfehlen die Behandlung mit Kaliumperchlorat wegen des hohen Risikos eines Wiederauftretens der Hypothyreose nach dem Entzug sowie der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich aplastischer Anämie und nephrotischem Syndrom [1.23]

Bei Patienten mit offener Hypothyreose wird eine Levothyroxinersatztherapie empfohlen. Es beginnt mit einer Mindestdosis von 12,5-25 μg / Tag, die unter Kontrolle von TSH und EKG oder täglicher EKG-Überwachung alle 4-6 Wochen schrittweise erhöht wird [2]. Kriterien für die Wirksamkeit der Substitutionstherapie - Verringerung der Symptome (falls vorhanden) und Normalisierung des TSH-Spiegels. Bei subklinischer Hypothyreose ist eine sofortige Behandlung mit Levothyroxin in Gegenwart von Thyreostatika gerechtfertigt, da in solchen Fällen eine ausgeprägte Unterfunktion der Schilddrüse mit hoher Wahrscheinlichkeit auftritt [23]. Wenn keine Autoantikörper vorhanden sind, wird die Entscheidung über eine Ersatztherapie individuell getroffen. Eine ständige Überwachung der Schilddrüsenfunktion (alle 3 Monate) wird empfohlen. Wie oben angegeben, nehmen die Serum-T4-Spiegel gewöhnlich mit Amiodaron-Behandlung zu. Dementsprechend kann seine Reduktion auf die untere Normgrenze in Kombination mit einer Erhöhung der TSH-Konzentration auf die Notwendigkeit einer Ersatztherapie hinweisen [23].

Thyreotoxikose. Die durch Amiodaron induzierte Thyreotoxikose ist ein gefährlicher Zustand, der mit einer erhöhten Mortalität einhergeht, insbesondere bei älteren Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion [26]. In dieser Hinsicht ist es notwendig, die Euthyreose so schnell wie möglich wiederherzustellen und aufrechtzuerhalten. Wenn es nicht möglich ist, die Art der Thyreotoxikose festzustellen, dann ist es notwendig, gleichzeitig auf verschiedene Mechanismen der Schilddrüsenschädigung einzuwirken, insbesondere bei schwerer Thyreotoxikose, obwohl die Kombinationstherapie mit einer Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen einhergeht. Bei leichter Thyreotoxikose, insbesondere Typ 2, ist eine spontane Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion nach Abschaffung von Amiodaron möglich. Bei einer Typ-1-Thyreotoxikose ist die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf die Abschaffung von Amiodaron jedoch gering.

Um die Synthese von Schilddrüsenhormonen bei Patienten mit Typ-1-Thyreotoxikose zu unterdrücken, werden Thyreostatika in hohen Dosen eingesetzt (Methimazol 40-80 mg oder Propylthiouracil 400-800 mg) [2]. Euthyreose wird in der Regel in 6-12 Wochen wiederhergestellt. Nach Labor-Kompensation von Thyreotoxikose ist die Dosis von Thyreostatika reduziert. In Europa wird häufig zur Behandlung von Typ-1-Thyreotoxikose Kaliumperchlorat verwendet, das die Aufnahme von Jod in der Schilddrüsendosis blockiert und das Ansprechen auf die Behandlung mit Thionamid verbessert. Dieses Arzneimittel wird für einen relativ kurzen Zeitraum (2-6 Wochen) in Dosierungen von nicht mehr als 1 g / Tag verschrieben, um das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen zu verringern [27].

Bei Typ-2-Thyreotoxikose (medikamentöse destruktive Thyreoiditis) werden Kortikosteroide eingesetzt. Prednisolon wird in einer Dosis von 40 mg / Tag verschrieben, die je nach klinischem Ansprechen nach 2-4 Wochen abzunehmen beginnt. Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 3 Monate. Der Zustand der Patienten verbessert sich oft bereits in der ersten Woche nach Beginn der Kortikosteroidtherapie [28]. Thionamide mit Typ-2-Thyreotoxikose sind nicht wirksam. Zum Beispiel, in einer retrospektiven Studie, Zeichen der Überfunktion der Schilddrüse bestanden nach 6 Wochen in 85% der Patienten, die Thyristatika erhalten, und nur 24% der Patienten, denen Prednison verordnet wurde [29]. Die Behandlung mit Thionamiden ist bei Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose, die nicht auf eine Behandlung mit Kortikosteroiden ansprechen (die Wahrscheinlichkeit einer Mischform der Erkrankung), sowie bei Patienten, bei denen eine diagnostische Untersuchung keine Differenzierung von zwei Arten von Thyreotoxikose erlaubt, gerechtfertigt [8]. Im letzteren Fall wird eine Kombination von Thionamid und Prednison verschrieben und nach 2 Wochen wird der Gehalt an freiem T3 bestimmt. Wenn es um 50% reduziert wird (zerstörerische Thyreoiditis), dann können Sie das Thyreostatikum abbrechen und Prednisolon weiter einnehmen. Bei einer Senkung des freien T3 um weniger als 50% (erhöhte Synthese von Schilddrüsenhormonen) wird die thyreostatische Therapie fortgesetzt und Prednison abgebrochen [2].

Mit der Unwirksamkeit der kombinierten medikamentösen Therapie wird eine subtotale Resektion der Schilddrüse oder Thyreoidektomie durchgeführt [2]. Obwohl die chirurgische Behandlung mit einer hohen Inzidenz von Komplikationen verbunden ist, einschließlich des Todes, kann die Verzögerung des chirurgischen Eingriffs mit einem noch höheren Risiko verbunden sein [28]. Laut einer retrospektiven Studie in der Mayo Clinic (USA) [30] waren die Indikationen für eine chirurgische Behandlung bei 34 Patienten mit Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose ineffektive medikamentöse Therapie (etwa ein Drittel der Fälle), die Notwendigkeit, weiterhin Amiodaron, Herzinsuffizienz Dekompensation, schwere Symptome zu erhalten Hyperthyreose und Herzerkrankungen, die eine sofortige Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion erfordern. Bei 80% der Patienten wurde die Behandlung mit Amiodaron nach der Operation fortgesetzt. Die chirurgische Behandlung wird auch durch die Kombination einer Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose mit nodulärem Kropf gerechtfertigt [2]. Die Thyreoidektomie wird vorzugsweise in örtlicher Betäubung durchgeführt [31].

In Gebieten mit Borderline-Jodmangel, Patienten mit diffuser oder nodulärer Struma, die eine normale oder erhöhte Resorption eines Radioisotops aufweisen, ist bei Fehlen einer konservativen Therapie eine Behandlung mit radioaktivem Jod angezeigt [2]. Bei Typ-2-Thyreotoxikose ist diese Behandlungsmethode nicht wirksam [8].

Plasmapherese kann verwendet werden, um Schilddrüsenhormone aus dem Blutkreislauf zu entfernen, aber die Wirkung dieser Behandlung ist in der Regel vorübergehend. Die Verwendung von Plasmapherese wird auch durch die hohen Kosten und geringe Verfügbarkeit behindert [17]. Die Wirksamkeit von Lithium bei Thyreotoxikose durch Amiodaron ist nicht belegt [17].

Bei Hypothyreose, die durch Amiodaron verursacht wird, ist eine Schilddrüsenhormonersatztherapie indiziert. Die Behandlungstaktik der Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose hängt von der Art der Schilddrüsenverletzung ab. Bei Typ-1-Thyreotoxikose werden Thyreostatika und bei Typ-2-Thyreotoxikose Kortikosteroide verschrieben. Wenn die Art der Thyreotoxikose nicht festgestellt werden kann, ist die Kombinationstherapie gerechtfertigt. Mit der Unwirksamkeit der medikamentösen Therapie kann eine Operation durchgeführt werden.

Original Amiodaron oder Generika

In den letzten Jahren hat die Aufmerksamkeit der Forscher die möglichen Konsequenzen des Ersetzens des ursprünglichen Cordarone mit Amiodaron-Generika angezogen. M. Tsadok et al. [32] untersuchten in einer retrospektiven Studie die Inzidenz einer Schilddrüsenfunktionsstörung bei 2804 und 6278 Patienten mit Vorhofflimmern, die das ursprüngliche Amiodaron bzw. generische Antiarrhythmikum erhielten. Die mittlere Dosis von Amiodaron in beiden Gruppen betrug 200 mg / Tag. Die Häufigkeit der Entwicklung von Schilddrüsendysfunktion unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Odds Ratio 0,97; 95% Konfidenzintervall 0,87-1,08). Dennoch deuten die Ergebnisse einiger klinischer Studien und Fallbeschreibungen darauf hin, dass der Ersatz des Originalarzneimittels durch Generika zu starken Veränderungen der Spiegel des Wirkstoffs und / oder seines Metaboliten im Blut und zu schweren klinischen Folgen (Wiederauftreten von Arrhythmien, arrhythmogenen Effekten und sogar zum Tod) führen kann. [33]. Die größte Gefahr ist der häufige Generikawechsel von Amiodaron, der sich in den pharmakokinetischen Eigenschaften signifikant unterscheiden kann. J. Reiffel und P. Kowey [34] untersuchten 64 führende amerikanische Arrhythmologen, die gebeten wurden, zu berichten, ob sie beim Ersatz der ursprünglichen Antiarrhythmika durch Generika Rezidive von Arrhythmien beobachteten. Etwa die Hälfte von ihnen beobachtete Episoden von Arrhythmien (einschließlich Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern und präatriale Tachykardie), die eindeutig oder wahrscheinlich mit dem Ersatz des ursprünglichen Medikaments zusammenhingen. Insgesamt wurden 54 Rezidive von Arrhythmien berichtet, darunter 32 Fälle von Ersatz von Cordarone durch Amiodaron generic. Drei Patienten starben. In einigen Fällen wurde der Zusammenhang zwischen dem Wiederauftreten von Arrhythmien und dem Ersatz eines Antiarrhythmikums durch wiederholte Provokation oder Analyse von Serumspiegeln von Arzneimitteln im Plasma bestätigt. So hatte etwa die Hälfte der Befragten Probleme mit der Veränderung des Antiarrhythmikums, und in allen diesen Fällen wurde das Originalarzneimittel durch eine Kopie ersetzt. Nach J. Reiffel [35] sollten Antiarrhythmika bei Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien, Arrhythmien, die zu Bewusstseinsverlust führen können, sowie in Fällen, in denen eine Erhöhung des Arzneimittelspiegels im Blut zu einer arrhythmogenen Wirkung führen kann, nicht ersetzt werden.

Sollte Amiodaron wegen Schilddrüsendysfunktion abgesagt werden?

Im Falle der Entwicklung von Schilddrüsendysfunktion ist es wünschenswert, Amiodaron abzubrechen, was in einigen Fällen zur Wiederherstellung des Euthyreoidismus führen kann. Die Abschaffung von Amiodaron ist jedoch möglich und in allen Fällen keineswegs gerechtfertigt [28]. Erstens ist Amiodaron oft das einzige Medikament, das Arrhythmien kontrollieren kann. Zweitens hat Amiodaron eine lange Halbwertszeit, so dass seine Wirkungen mehrere Monate andauern können. Dementsprechend kann die Abschaffung des Medikaments nicht zu einer Verbesserung der Schilddrüsenfunktion führen und einen Rückfall der Arrhythmie verursachen. Drittens kann Amiodaron als ein Antagonist von T3 auf der Höhe des Herzens wirken und die Umwandlung von T4 zu T3 blockieren, daher kann das Absetzen der Therapie sogar eine Zunahme der kardialen Manifestation von Thyreotoxikose verursachen. Darüber hinaus ist es ziemlich schwierig, die Konsequenzen der Ernennung eines neuen Antiarrhythmikums für einen Patienten mit Thyreotoxikose vorherzusagen, dessen Gewebe, einschließlich des Myokards, mit Amiodaron gesättigt sind. In dieser Hinsicht ist es bei Patienten mit schweren Arrhythmien, insbesondere lebensbedrohlich, sicherer, Amiodaron nicht abzubrechen, sondern die Therapie mit diesem Arzneimittel während der Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen fortzusetzen. Die Empfehlungen der American Thyroid Association und der American Association of Clinical Endocrinologists 2011 [28] zeigten, dass die Entscheidung, die Therapie mit Amiodaron bei einer Thyreotoxikose fortzusetzen, individuell nach Rücksprache mit einem Kardiologen getroffen werden sollte. Russische Experten, die seit vielen Jahren das Problem der Schilddrüsenfunktionsstörung durch Amiodaron untersuchen, halten es auch für sinnvoll, eine Thyreotoxikose oder Substitutionstherapie bei Hypothyreose zu kompensieren, wenn Amiodaron weiterverabreicht wird, wenn es zur primären oder sekundären Prävention tödlicher ventrikulärer Arrhythmien verschrieben wurde das Medikament ist aus anderen Gründen unmöglich (irgendwelche Formen von Arrhythmien, die mit schweren klinischen Symptomen auftreten, die nicht beseitigt werden können Verwenden einer antiarrhythmischen Therapie (2). Wie oben angegeben, kann in schweren Fällen, wenn Sie die Schilddrüsenfunktion und die Wirkungslosigkeit der medikamentösen Therapie schnell wiederherstellen müssen, eine Thyreoidektomie durchgeführt werden.

Die Entwicklung einer Hypothyreose geht nicht mit einer Verschlechterung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Amiodaron einher und ist kein Indiz für deren Aufhebung, und eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin führt nicht zur Wiederaufnahme von Herzrhythmusstörungen [36]. Ein paar kleine Studien haben die Möglichkeit einer wirksamen Behandlung von Thyreotoxikose gezeigt, während sie weiterhin Amiodaron erhalten. Zum Beispiel beschreiben S. E. Serdyuk et al. [7] hat die Behandlung mit diesem Medikament bei 87% der Patienten mit einer durch Amiodaron verursachten Thyreotoxikose nicht beendet. Bei diesen Patienten war die Erholung des Euthyreoidismus von einer Erhöhung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Amiodaron begleitet. F. Osman et al. [37] stellten eine vergleichbare Wirksamkeit der Behandlung von Thyreotoxikose durch Amiodaron bei Patienten fest, die die antiarrhythmische Therapie mit diesem Arzneimittel fortsetzten und abbrachen. Nach S.Eskes et al. [38] wurde bei allen 36 Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose, die sich einer pathogenetischen Therapie mit Amiodaron unterzogen hatten, ein Euthyreoidismus erreicht. F. Bogazzi et al. [39] in einer Pilotstudie zeigten, dass die fortgesetzte Verabreichung von Amiodaron die Wiederherstellung der Euthyreose bei Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose verzögern kann, obwohl diese Tatsache in zusätzlichen Studien bestätigt werden muss.

Eine Kompensation der Thyreotoxikose oder eine Substitutionstherapie bei Hypothyreose kann vor dem Hintergrund der fortgesetzten Anwendung von Amiodaron durchgeführt werden, wenn es zur primären oder sekundären Prävention von tödlichen ventrikulären Arrhythmien verschrieben wurde oder wenn das Medikament aus anderen Gründen nicht aufgehoben werden kann.

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose (AmIT) kann sich unmittelbar nach Beginn der Behandlung mit Amiodaron oder nach vielen Jahren der Verabreichung entwickeln. Im Durchschnitt entwickelt sich diese Pathologie 3 Jahre nach dem Start des Medikaments. Dieses Merkmal beim Auftreten der Krankheit kann sowohl auf die ausgeprägte Ablagerung von Amiodaron und seinen Metaboliten in den Körpergeweben als auch auf deren langsamen Eintritt in den Blutkreislauf zurückzuführen sein, was die langfristige Restwirkung selbst nach Absetzen des Arzneimittels bestimmt. Die relative Häufigkeit dieser Pathologie bei Männern und Frauen ist 3: 1.

In der klinischen Praxis gibt es 2 Arten von Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose. AmIT-1 tritt normalerweise bei Patienten mit latenter oder früherer Schilddrüsendysfunktion auf, wie Knotenstruma, Morbus Basedow und ist charakteristischer für Jodmangel endemisch. In diesem Fall kann sich die Schilddrüse nicht an die erhöhte Aufnahme von Jod in den Körper anpassen, möglicherweise aufgrund der Anwesenheit von autonom funktionierenden Knötchen in einer großen Anzahl von erregendem Jod. Die Folge dieser Anomalie ist die übermäßige jodinduzierte Synthese und Freisetzung von Hormonen (Jod-Basedow-Phänomen). AmIT-2 entwickelt sich in der unveränderten Schilddrüse aufgrund einer zerstörerischen Thyreoiditis, die zur Freisetzung von vorgeformten Hormonen aus den Follikelzellen der Schilddrüse führt. Histologisch ist dieser Prozess durch einen Anstieg der Volumen der Follikelzellen, Vakuolisierung ihres Zytoplasmas und Drüsengewebe-Fibrose gekennzeichnet.

Einige Patienten können auch Zustände erfahren, die durch einen Überschuß von Jod und einen destruktiven Prozeß im Gewebe der Schilddrüse gekennzeichnet sind, was die Isolierung einer gemischten Form von Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose erfordert.


Klinik für Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose

Die klinischen Manifestationen einer Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose sind sehr variabel und hängen sowohl von der Dosis von Amiodaron als auch von der begleitenden Pathologie und den kompensatorischen Fähigkeiten des Organismus ab.

Bei den meisten Patienten äußert sich die Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose in den klassischen Symptomen der Thyreotoxikose:

  • Gewichtsverlust ohne ersichtlichen Grund;
  • Tachykardie, vermehrtes Schwitzen;
  • Muskelschwäche;
  • Schwäche ohne ersichtlichen Grund;
  • emotionale Labilität;
  • Durchfall;
  • Oligomenorrhoe.

Gleichzeitig ist die Pathologie des Sehorgans mit Ausnahme der Kombination von Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose und Morbus Basedow nicht charakteristisch für diese Krankheit. In einigen Fällen können die klassischen Symptome aufgrund der antiadrenergen Eigenschaften von Amiodaron und der beeinträchtigten Umwandlung von T4 zu T3 geglättet oder nicht vorhanden sein.

Die Differentialdiagnostik von AmIT-1 und AmIT-2 stellt gewisse Schwierigkeiten dar, da in beiden Varianten die Spiegel von freiem T4 erhöht sind, die TSH-Spiegel verringert sind und die Konzentrationen von Serum-T3 normal oder erhöht sind. Aufgrund der Ähnlichkeit im hormonellen Bild sollten die folgenden diagnostischen Kriterien verwendet werden:

  • Antithyroid-Antikörper sind häufiger mit Amit-1 als mit Amit-2;
  • der Serum-IL-6-Gehalt nimmt mit Amit-1 ab und steigt signifikant mit Amit-2 an (jedoch begrenzt die Tatsache, dass IL-6 auch bei verschiedenen nicht-Schilddrüsen-Erkrankungen mit entzündlichem Charakter erhöht ist, die Spezifität seiner Bestimmung erheblich).

Bei Verwendung der Farbdoppler-Sonographie mit AmIT-1 wird ein signifikanter Anstieg des Blutflusses in der Schilddrüse aufgrund von Vaskularisierung festgestellt, während bei AmIT-2 sein Rückgang aufgrund einer destruktiven Thyreoiditis auftritt (Tabelle 4).

Tabelle 4.
Unterschiede zwischen Amit-1 und Amit-2


Behandlung von Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose

Die erste Wahl der Therapie für Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose umfasst eine Beurteilung der Notwendigkeit, weiterhin Amiodaron zu erhalten, abhängig von dem Zustand des kardiovaskulären Systems des Patienten, der Möglichkeit der Verwendung alternativer Behandlungsschemata und der Art der Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose. Fortsetzung der Verabreichung von Amiodaron ändert nicht den grundlegenden Ansatz zur Behandlung von Thyreotoxikose, reduziert jedoch die Chancen für einen erfolgreichen Ausgang. Es ist zu berücksichtigen, dass die Thyreotoxikose auch bei Beendigung der Amiodaron-Anwendung aufgrund ihrer langen Halbwertszeit bis zu 8 Monate anhält.

Derzeit gibt es keine randomisierten kontrollierten Studien, in denen die positive Wirkung des Absetzen von Amiodaron bei Patienten mit Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose beschrieben wird. Absolute Kontraindikationen für die weitere Anwendung von Amiodaron sind seine Unwirksamkeit bei der Behandlung von Arrhythmien oder das Vorhandensein toxischer Läsionen anderer Organe. Auf der anderen Seite kann die Abschaffung der Amiodaron-Therapie die Symptome der Thyreotoxikose aufgrund der Aktivierung von zuvor blockierten β-Adrenorezeptoren und der Umwandlung von T4 zu T3 verschlimmern.

Amit-1. In der Therapie mit AmIT-1 werden Thyreostatika wie Methimazol, Propyluracil und Kaliumperchlorat verwendet. Ziel der Behandlung ist es, die weitere Organisation von Jod zu blockieren, um die Synthese von Schilddrüsenhormonen zu reduzieren, was durch den Einsatz von Medikamenten aus der Gruppe der Thionamide erreicht wird. Da die mit Jod gesättigte Schilddrüse resistenter gegen Thionamide ist, ist es notwendig, höhere Dosen von Methimazol (40-80 mg / Tag) oder Propyluracil (600-800 mg / Tag) zu verwenden. Es ist auch wichtig, die Aufnahme von Jod in der Schilddrüse zu reduzieren und seine intrathyreoten Reserven zu verringern. Der letztere Effekt kann durch die Verwendung von Kaliumperchlorat (600-1000 mg / Tag) erreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten aus der Gruppe der Thionamide und Kaliumperchlorat führt zu einem schnelleren Übergang des Patienten zum euthyreoten Status im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Thionamiden. Die Verwendung von Kaliumperchlorat ist jedoch durch seine toxische Wirkung auf den Körper begrenzt, die sich in der Entwicklung von Agranulozytose, aplastischer Anämie und nephrotischem Syndrom manifestiert. Patienten, die Thionamide und Kaliumperchlorat einnehmen, benötigen eine konstante hämatologische Überwachung.

Amit-2. Bei der Behandlung von AmIT-2 werden ausreichend lange Behandlungszyklen mit Glukokortikoiden verwendet. Zusätzlich zu den membranstabilisierenden und entzündungshemmenden Wirkungen reduzieren Glucocorticoide die Umwandlung von T4 zu T3 durch Inhibierung der Aktivität von Typ 1-5'-Deiodinase.

Abhängig vom Zustand des Patienten können Steroide in verschiedenen Dosen (15-80 mg / Tag Prednisolon oder 3-6 mg / Tag Dexamethason) für 7-12 Wochen verwendet werden.

AmIT-1 + 2. Für eine Untergruppe von Patienten mit unspezifizierter Diagnose oder mit einer Mischform von Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose wird eine Kombination von Thyreostatika und Glucocorticosteroiden verwendet. Verbesserung der Bedingung in 1-2 Wochen nach der Verschreibung von Medikamenten zeigt AmIT-2. In diesem Fall muss die weitere Gabe von Thyreostatika abgebrochen und der Verlauf der Glukokortikoidtherapie mit einer schrittweisen Senkung der Erhaltungsdosis fortgesetzt werden. Wenn es nach 2 Wochen keine Reaktion auf die kombinierte Behandlung gibt, ist es notwendig, die Einnahme von Medikamenten für 1-2 Monate fortzusetzen, bis sich die Schilddrüsenfunktion verbessert.

Die totale oder subtotale Thyreoidektomie ist ein sinnvolles Maß für die Behandlung von Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose bei therapieresistenten Patienten. Die Thyreoidektomie ist auch indiziert bei Patienten, die eine Amiodarontherapie benötigen, aber nicht auf eine Behandlung oder direkte Linderung eines toxischen Zustands (Schilddrüsensturm) oder bei Patienten mit nicht behandelbaren Arrhythmien ansprechen. Der nachfolgende Zustand der Hypothyreose wird mit Hormonersatz behandelt.

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Amiodaron-induzierte Schilddrüsendysfunktionen (Goncharik T.A., Litovchenko A.A. Belarusian State Medical University. Medizinische Panorama Nr. 9, Oktober 2009)

Andere Formen der Thyreotoxikose (E05.8)

Version: Handbuch der Krankheiten MedElement

allgemeine Informationen

Kurzbeschreibung

Klassifizierung

Ätiologie und Pathogenese


Ätiologie

Amiodaron enthält eine große Menge an Iod (39 Gew.-%); Eine Tablette (200 mg) des Arzneimittels enthält 74 mg Jod, dessen Stoffwechsel etwa 7 mg Jod pro Tag freisetzt. Wenn Sie Amiodaron erhalten, werden dem Körper täglich 7-21 g Jod verabreicht (der physiologische Bedarf an Jod beträgt etwa 200 μg).
Amiodaron akkumuliert in großen Mengen in Fettgewebe und Leber. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt im Durchschnitt 53 Tage oder mehr, und daher kann eine Amiodaron-induzierte Thyreopathie lange nach dem Absetzen des Arzneimittels auftreten.
Zur Behandlung lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien wurde Amiodaron 1985 zugelassen. Amiodaron ist auch wirksam bei der Behandlung von paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien, Vorhofflimmern und Vorhofflattern. Die Verwendung des Medikaments reduziert das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und erhöht die Überlebensrate von Patienten mit Herzinsuffizienz.

Pathogenese

Die Pathogenese der Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose (TA) ist komplex und nicht vollständig verstanden. Die Krankheit tritt bei Personen mit der ursprünglichen Pathologie der Schilddrüse (Schilddrüse) und ohne sie auf.
In Studien, die in Gebieten mit mäßigem Jodmangel durchgeführt wurden, wurde bei TA-Patienten in 29% der Fälle eine diffuse Struma festgestellt, bei 38% eine noduläre Struma und bei den restlichen 33% der Schilddrüse keine pathologischen Veränderungen.
Es sollte angemerkt werden, dass humorale Autoimmunität eine geringe Rolle bei der Entwicklung von TA spielt.

1. Amiodaron-assoziierte Thyreotoxikose Typ 1 (Typ 1 TA) entwickelt sich hauptsächlich bei Personen mit initialer Pathologie in der Schilddrüse, einschließlich einer Knotenstruma, Autonomie oder einer subklinischen Variante des diffusen toxischen Kropfs.
Typ-1-TA ist ähnlich dem Phänomen der Jod-induzierten Thyreotoxikose, die bei Patienten mit endemischen Kropf mit langfristiger Jodaufnahme auftritt. Die Häufigkeit des Auftretens von TA Typ 1 in Gebieten mit Jodmangel ist signifikant höher als bei anderen Formen von TA. Aus der Droge freigesetztes Jod führt zu einer Steigerung der Synthese von Schilddrüsenhormonen in den bestehenden Autonomiezonen der Drüse.


TA-Mischtyp - eine Form der Thyreotoxikose, die die Merkmale TA I und TA 2 kombiniert. In der Regel erfolgt eine solche Diagnose retrospektiv, bei der Untersuchung des postoperativen Materials des Schilddrüsengewebes oder, bezogen auf das Krankheitsbild (Schweregrad der Thyreotoxikose, fehlender Effekt der thyreostatischen Aufnahme).

Epidemiologie

Faktoren und Risikogruppen

Klinisches Bild

Symptome, aktuell


Die Verschlechterung bestehender Arrhythmien bei Amiodaron-Patienten ist ein Indiz für die Untersuchung des Funktionszustandes der Schilddrüse.

Diagnose

Labordiagnose

Differenzialdiagnose


Für den Arzt ist es wichtig, die beiden Formen der Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose (AmIT) zu differenzieren, um die richtige Behandlungstaktik für Patienten auszuwählen.


AmIT Typ I
Entwickelt sich vor dem Hintergrund bestehender oder früherer Erkrankungen der Schilddrüse. Gekennzeichnet durch:
- Veränderungen der Schilddrüsenhormonspiegel, TSH;
- Bestimmung des erhöhten Titers der Schilddrüsenantikörper (bei Manifestation diffuser toxischer Struma);
- normale oder erhöhte Aufnahme von radioaktivem Jod;
- Mit Doppler-Ultraschall werden Anzeichen von Komorbiditäten festgestellt: Knotenstruma oder diffus toxischer Kropf mit normalem oder erhöhtem Blutfluss.


Amit Typ 2
Entwickelt sich auf dem Hintergrund der intakten Drüse. Das klinische Hauptmerkmal dieser Form ist die Schwere der Thyreotoxikose, einschließlich der Entwicklung von schmerzhaften Formen, die klinisch der subakuten Thyreoiditis ähnlich sind.
In der Studie mit radioaktivem Jod nimmt die Akkumulation des Medikaments in der Drüse ab.
Bei der Biopsie der Schilddrüse, die durch Feinnadelbiopsie oder nach der Operation erhalten wird, wird eine große Anzahl von Kolloiden, Infiltration durch Makrophagen, Zerstörung von Thyreozyten nachgewiesen.
Sonographie mit Doppler hat oft einen Mangel oder eine Abnahme des Blutflusses in der Schilddrüse.
Das Niveau der Antikörper gegen TPO, TG, TSH-Rezeptor überschreitet normale Werte nicht.

Zusätzlich zu diesen zwei Formen in der Praxis des Arztes kann es gemischte Varianten des Verlaufs dieser Komplikation mit AmIT-Merkmalen der Typen 1 und 2 geben.

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Behandlung


Die Kompensation von Thyreotoxikose, die vor dem Hintergrund der Einnahme von Amiodaron entwickelt wurde, ist mit vielen Schwierigkeiten behaftet und erfordert jeweils eine individuelle Herangehensweise.
Thionamide, Glucocorticoide, Plasmapherese, Radioiodtherapie, chirurgische Behandlung werden zur Behandlung von Thyreotoxikose verwendet, und der Blocker von Iod, der in die Schilddrüse eintritt, Kaliumperchlorat, wird im Ausland verwendet.


Da der intrathyreoide Iodgehalt bei Patienten mit Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose (AmIT) hoch ist, wird die Verwendung von großen Dosen von Thyreostatika empfohlen, um die Synthese von Schilddrüsenhormonen zu unterdrücken:
- Tyrosol, Mercazolil, Metizol - 40-80 mg oder
- Propitsil - 400-800 mg.


Algorithmus für die Behandlung von Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose

Bei Patienten, die aus gesundheitlichen Gründen weiterhin Amiodaron erhalten, ist in der Regel eine längere Therapie mit hohen Thionamid-Dosen erforderlich. Eine Anzahl von Autoren zieht es vor, die Therapie mit Erhaltungsdosen von Thyreostatika während der gesamten Dauer der Behandlung mit Antiarrhythmika (dh für das Leben) fortzusetzen, um eine vollständige oder teilweise Blockade der Schilddrüsenhormonsynthese zu unterstützen.


Einer der Haupttatsachen der Pathogenese von AmIT Typ 2, insbesondere jenen, die bei Individuen ohne vorherige Veränderungen in der Schilddrüse auftreten, ist die Entwicklung von zerstörerischer Thyreoiditis und die Freisetzung von vorher synthetisierten Hormonen in den Blutstrom. In einer solchen Situation wird vorgeschlagen, Glucocorticoide zu verwenden. Prednisolon wird in einer Dosis von 30-40 mg / Tag verschrieben. Der Verlauf der Behandlung kann bis zu 3 Monate dauern, wie beschrieben sind Fälle der Wiederaufnahme der Symptome von Thyreotoxikose bei dem Versuch, die Dosis des Medikaments zu reduzieren.

Im Falle einer Hypothyreose bei Patienten, die Amit Typ 2 erhalten, wird L-Thyroxin zur Behandlung hinzugefügt.


Für schwere AmIT (normalerweise mit einer Kombination von 2 Formen) wird eine Kombination von Thionamid und Glucocorticoid verwendet. Bei einigen Patienten ist eine Kombinationstherapie möglicherweise nicht wirksam, was eine Operation erforderlich macht.


Die Behandlung mit radioaktivem Jod ist in Abwesenheit der Wirkung einer konservativen Therapie bei Patienten mit diffuser oder nodulärer Struma indiziert, die in Gebieten mit grenzwertigen Jodmangel leben und eine normale oder erhöhte Absorption des Radioisotops aufweisen.


Amiodaron wird bei schweren, lebensbedrohlichen Arrhythmien verschrieben, die oft auf eine andere Therapie nicht ansprechen. In einer solchen Situation kann es inakzeptabel sein, ein Medikament aus gesundheitlichen Gründen zu kündigen. Wenn es in der medizinischen Praxis unmöglich ist, die Einnahme von Antiarrhythmika zu beenden, wird die Kompensation der Thyreotoxikose vor dem Hintergrund der fortlaufenden Therapie mit Amiodaron durchgeführt.
Da das Medikament und sein Metabolit Diethylamymodon außerdem die Entwicklung einer "lokalen Hypothyreose" verursachen, schützt es das Herz vor der Wirkung von überschüssigen Schilddrüsenhormonen. Daher kann die Abschaffung des Medikaments die toxische Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf das Herz erhöhen.
Die Literatur beschreibt Fälle einer erfolgreichen Behandlung von Patienten mit Thyreotoxikose ohne Absetzen von Amiodaron, daher muss in jedem Fall die Entscheidung, das Antiarrhythmikum zu ändern, individuell von einem Kardiologen und einem Endokrinologen getroffen werden.
Eine Reihe von Autoren schlägt vor, dass selbst in Fällen, in denen ein Arzneimittelentzug geplant ist, Patienten Amiodaron einnehmen sollten, bis die Thyreotoxikose vollständig kompensiert ist.


Die Dauer der Therapie mit Thyreostatika sollte mindestens 2 Jahre betragen.

Wenn die konservative Therapie keine Wirkung zeigt, sollte das Problem der chirurgischen Behandlung in Betracht gezogen werden.

3.10. Amiodaron-induzierte Thyreopathie

Amiodaron (Cordaron) wird häufig als wirksames Antiarrhythmikum eingesetzt und ist in vielen Fällen das Mittel der Wahl. Es verursacht häufig eine Reihe von Veränderungen im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone und der Schilddrüsenpathologie (Tabelle 3.30).

Amiodaron enthält eine große Menge an Iod (39 Gew.-%) und ist ein Benzofuranderivat, das dem T4-Molekül strukturell ähnlich ist. Bei der Einnahme von Amiodaron werden dem Körper täglich 7-21 g Jod verabreicht (der physiologische Bedarf an Jod beträgt etwa 200 μg). Amiodaron akkumuliert in großen Mengen in Fettgewebe und Leber; Seine Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 53 Tage oder mehr, und daher kann eine Amiodaron-induzierte Thyreopathie lange nach dem Absetzen des Arzneimittels auftreten.

Amiodaron stört den Stoffwechsel und die Regulation der Schilddrüsenhormone auf allen Ebenen. Durch Hemmung der Typ-2-Deiodinase stört es die Umwandlung von T4 zu TK in den Schilddrüsenzellen der Hypophyse, was zu einer Abnahme der Empfindlichkeit der Hypophyse gegenüber Schilddrüsenhormonen führt. In dieser Hinsicht wird bei vielen Patienten, die Amiodaron erhalten, insbesondere zu Beginn der Therapie, ein leichter Anstieg des TSH-Spiegels mit normalen Spiegeln von Schilddrüsenhormonen (euthyreoten Hyperthyrotropinämie) festgestellt. Das größte klinische Problem ist Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose, und es gibt zwei Varianten dieser Krankheit.

Tab. 3.30. Amiodaron-induzierte Thyreopathie

Der Inhalt in Amiodaron große Menge an Jod und die Ähnlichkeit in der Struktur mit dem Molekül von Thyroxin

Jod-induzierte Thyreotoxikose, direkte toxische Wirkung des Medikaments auf Thyreozyten, Provokation der AIT-Progression

30-50% der Patienten erhielten Amiodaron

Die wichtigsten klinischen Manifestationen

Symptome von Thyreotoxikose oder Hypothyreose; oft asymptomatisch

Schätzung der Schilddrüsenfunktion, Schilddrüsenszintigraphie

Euthyreoten Hyperthryrotropinämie vs wahre Hypothyreose; 1 gegen Typ-2-Thyreotoxikose, sowie andere Krankheiten, die mit Thyreotoxikose auftreten

Die Erhöhung des TSH-Spiegels in normalem T4 während der Einnahme von Amiodaron erfordert keine Behandlung; bei Hypothyreose ist eine Substitutionstherapie indiziert. Typ 1 Thyreotoxikose - ein Strich-Rückstand, Therapie 131 oder Thyreoidektomie nach Erreichen von Euthyreose; Typ 2 Thyreotoxikose - Glukokortikoide, mit langfristiger Wirkungslosigkeit und Rezidiv - Thyreoidektomie

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose Typ 1 (AmIT-1) entwickelt sich durch Aufnahme von überschüssigem Jod, dh es handelt sich tatsächlich um eine jodinduzierte Thyreotoxikose. Es entsteht vor dem Hintergrund des vorbestehenden multinodösen Kropfs und der funktionellen Autonomie der Schilddrüse, oder es handelt sich um die Induktion der BG-Manifestation. Amiodaron-induzierte Typ-2-Thyreotoxikose (AmIT-2) ist viel häufiger und ist auf die direkte toxische Wirkung von Amiodaron auf Thyreozyten zurückzuführen, wodurch sich eine spezifische Thyreoiditis mit destruktiver Thyreotoxikose und ihrem charakteristischen Phasenfluss entwickelt. Schließlich kann Hypothyreose als Folge der Einnahme von Amiodaron entwickeln; Da es am häufigsten bei Frauen mit einem bereits bestehenden AT-TPO-Transport vorkommt, scheint es, dass es sich um die Induktion von Jodüberschuss-Progression von AIT handelt.

Einige Veränderungen in der Schilddrüse treten früher oder später bei 30-50% der Amiodaron-Patienten auf. Meistens sprechen wir von euthyreoter Hyperthytropinämie, die keine aktiven therapeutischen Maßnahmen erfordert. In Regionen mit normaler und hoher Iodaufnahme ist Amiodaron-induzierte Hypothyreose relativ häufig, und in Iod-defizienten Regionen tritt Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose auf.

Bestimmt durch den funktionellen Zustand der Schilddrüse. Hypothyreose hat meistens keine spezifischen klinischen Manifestationen und ist im Prozess der dynamischen Beurteilung der Schilddrüsenfunktion bei Patienten, die Amiodaron erhalten, etabliert. AmIT-2 weist am häufigsten eine eher schlechte klinische Symptomatik auf, da die kardiovaskulären Symptome der Thyreotoxikose während der Einnahme von Amiodaron ausgelöscht werden. Hier treten Symptome wie Gewichtsabnahme und Muskelschwäche in den Vordergrund. Bei 80% der Patienten, die Amiodaron erhalten, wird unabhängig von der Funktion der Schilddrüse der Appetit reduziert. Das klinische Bild des weniger gebräuchlichen AmIT-1 ist heller.

Bei Amiodaron-Patienten sollte alle 6 Monate eine Beurteilung der Schilddrüsenfunktion vorgenommen werden. Dabei werden diese oder andere Veränderungen der Funktion der Schilddrüse am häufigsten festgestellt. Amiodaron-induzierte Thyreopathie kann ein Jahr nach dem Absetzen des Medikaments entwickeln, was eine sorgfältige Studie der Geschichte eines Patienten mit Thyreotoxikose erfordert. Besondere Aufmerksamkeit sollte in diesem Zusammenhang älteren Patienten mit Herzrhythmusstörungen gewidmet werden. Wenn bei einem Patienten eine Thyreotoxikose festgestellt wird, zeigt sich eine Szintigraphie der Schilddrüse, die eine Differenzierung von AmIT-1 und AmIT-2 ermöglicht (Tabelle 3.29). Charakteristisch für Letzteres ist zudem eine signifikante Erhöhung des freien T4 - oft um mehr als 60-80 pmol / l (die Norm beträgt 11-21 pmol / l) mit einem paradoxerweise schlechten klinischen Bild. Das Niveau der freien TZ gleichzeitig infolge der Verstoß der Umwandlung T4 nimmt sehr mäßig zu.

Während der Einnahme von Amiodaron tritt häufig eine euthyreote Hyperthytropinämie auf, die durch einen leichten Anstieg der TSH-Werte in normalem T4 gekennzeichnet ist. Bei Hypothyreose, die durch Amiodaron induziert wird, tritt eine signifikante Abnahme des T4 auf, was die Ernennung einer Ersatztherapie erfordert. Die Differenzialdiagnostik von AmIT-1 und AmIT-2 basiert auf Daten aus der Schilddrüsenszintigraphie (Tabelle 3.31).

Tab. 3.31. Differentialdiagnose von Amiodaron-induzierten Thyreotoxikosen

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