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Amiodaron-induzierte Hypothyreose

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose ist eine Verletzung des Schilddrüsenstatus eines Patienten während der Einnahme der Antiarrhythmika Cordarone, die Kardiologen häufig verschreiben möchten. In diesem Fall kann eine Fehlfunktion der Schilddrüse sowohl nach kurzer Zeit ab dem Beginn der Arzneimittelaufnahme als auch nach einer langen Zeit nach der Aufhebung von Amiodaron auftreten. Die Autorin des Artikels ist Aina Suleymanova. Endokrinologe aus Baku und der Administrator dieses Projekts.

Amiodaron ist Teil des pharmakologischen jodhaltigen Medikaments "Cordarone". Und all die Probleme, die durch die Einnahme von Kordaron in der Schilddrüse entstehen, sind mit dem hohen Jodgehalt des letzteren verbunden - die Einnahme von nur einer Pille des Medikaments liefert bis zu 74 mg Jod in den Körper!

In dem Artikel "Über Produkte, die Jod enthalten" wurde bereits festgestellt, dass ein Erwachsener etwa 150-200 Mikrogramm Jod pro Tag benötigt. 74 mg sind so viel wie 75.000 mcg Jod. Das heißt, diese Dosis übersteigt die täglichen 350-500 mal! Aufgrund der unvollständigen Verdaulichkeit der angegebenen großräumigen Überdosierung wird nicht beobachtet, jedoch in jedem Fall ist es eine Frage des Überschusses des Jods, und die langdauernde Anwendung amiodarona provoziert die Entwicklung der Verstöße in der Synthese der Schilddrüsenhormone. Oft sind verschriebene Patienten Behandlungsregime über große Tagesdosen des Medikaments.

Neben der Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose kann die Einnahme von Cordarone eine Hypothyreose verursachen. Gemäß der modernen Definition wird jede Schilddrüsenpathologie bei Patienten, die Cordaron erhalten, durch den Ausdruck "Amiodaron-induzierte Thyreopathie" ausgedrückt.

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose oder Hypothyreose?

Die Einnahme von Amiodaron kann verschiedene Auswirkungen auf die Funktion der Schilddrüse haben: Zum einen besteht die Gefahr einer Thyreotoxikose durch die Entwicklung von "Jod"; Auf der anderen Seite ist die Synthese von Schilddrüsenhormonen als Folge der Blockierung der Organisation von Jod gestört. Dieser Effekt wird Wolf-Chaykov-Effekt genannt.

In der Regel führt die Einnahme von Amiodaron in Regionen mit normalem täglichen Verzehr dieses Spurenelements zu einer Hypothyreose. Personen mit einem Defizit beim Jodkonsum entwickeln oft einen Zustand der Hyperthyreose (Thyreotoxikose). Die Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose wird wiederum in 2 Typen unterteilt: I und II.

  1. Typ I kann sich bei Patienten mit einer bereits bestehenden Schilddrüsenabnormalität entwickeln (Basedow-Krankheit in latenter Form, Knoten in der Drüse).
  2. Typ II wird durch die Zerstörung von Drüsengewebe als Folge eines Überschusses von Jod ausgelöst.

Es wurde auch festgestellt, dass ältere Frauen häufiger an Hypothyreose leiden, während sie Cordarone einnehmen. Darüber hinaus ist ein hoher Titer von Antikörpern gegen TPO und Anti-TG ebenfalls ein Faktor, der das Risiko der Entwicklung einer Amiodaron-induzierten Hypothyreose erhöht.

Die Klinik der Amiodaron-induzierten Hypothyreose und Thyreotoxikose unterscheidet sich nicht von der Klinik der Unterfunktion und Überfunktion der Schilddrüse durch andere Ursachen. Wenn Unterfunktion beobachtet wird: trockene Haut, Müdigkeit, Haarausfall, Frösteln, Bradyarrhythmie, Verstopfung, Schwellungen, Konzentrationsverlust, Schläfrigkeit während des Tages. Lesen Sie hier mehr über die Symptome der Unterfunktion.

Bei Überfunktion: Muskelschwäche, leichtes Fieber, Tachykardie, Handzittern, Gewichtsverlust, Appetitsteigerung, Durchfall usw. Lesen Sie hier mehr über die Symptome der Hyperthyreose.

Wie kann man Amiodaron-induzierte Thyreopathie diagnostizieren?

Die Hypothyreose während der Einnahme von Amiodaron entwickelt sich im Gegensatz zur Thyreotoxikose in der Regel kurz nach Beginn der Behandlung. Bei der Erfassung der Anamnese ist es wichtig, bei Patienten auf das Vorliegen einer Schilddrüsenpathologie zu achten, die das Risiko einer Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose erhöht.

Letzteres ist charakterisiert durch das Auftreten von Symptomen zu Beginn jeder Amiodaron-Therapie. Einige Patienten können sogar nach 1-1,5 Jahren nach Absetzen dieses Medikaments eine Hyperthyreose entwickeln. Bei Typ-I-Thyreotoxikose können gleichzeitig mit Thyreotoxikose Exophthalmus und eine vergrößerte Schilddrüse (Kropf) auftreten.

Eine Laborstudie mit Amiodaron-induzierter Thyreopathie bestätigt das Vorliegen einer Hypothyreose (hohes TSH und niedriges oder normales freies T4 und T3) oder Thyreotoxikose (niedriges TSH und hohes oder normales freies T4 und T3).

Bei der Diagnose können zusätzlich Szintigraphie und Ultraschall der Schilddrüse eingesetzt werden. Bei Typ I wird es zu einer Vergrößerung des Drüsenvolumens und / oder zu Knötchen im Drüsengewebe kommen, die Geschwindigkeit des Blutflusses kann erhöht sein. Die Technetium-Szintigraphie zeigt eine ungleiche Verteilung des Arzneimittels mit erhöhten Anfallsfoki.

Behandlung der Amiodaron-induzierten Thyreopathie

Das Ziel der Behandlung in allen Fällen ist es, den hormonellen Hintergrund zu normalisieren und in den Zustand der Euthyreose zurückzukehren. In einigen Fällen führt die Abschaffung der Droge selbst zur Wiederherstellung des Euthyreoidismus in einigen Monaten. Leider ist die Aufhebung von Amiodaron nicht immer möglich, da es Fälle gibt, in denen das Medikament aus gesundheitlichen Gründen verschrieben wird.

Hypothyreose Behandlung basiert auf Substitutionstherapie mit synthetischem Thyroxin, dessen Dosis die Dosis bei der Behandlung von Hypothyreose im Hintergrund einer anderen Pathologie überschreiten kann. Der Patient nimmt jedoch häufig weiterhin eine antiarrhythmische Behandlung mit Cordarone vor. Der Zweck der Ersatztherapie besteht darin, das TSH-Niveau zu normalisieren und das Niveau von T4 frei näher an der oberen Grenze der normalen Werte zu halten. Aufgrund der Tatsache, dass diese Kategorie von Patienten oft an einer schweren kardialen Pathologie leidet, sind die anfänglichen Dosen von Eutirox ziemlich niedrig (12,5 mcg), die Dosierung ist in einem Intervall von 4-6 Wochen erhöht.

Die Behandlung von Thyreotoxikose hängt von ihrem Typ ab. Typ I Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose wird durch die Verordnung hoher Thionamid-Dosen (Propylthiouracil, Tyrosol) gestoppt. Dies kann vom Beginn der Behandlung bis zum Erreichen des Euthyreoidismus einen viel längeren Zeitraum erfordern als bei der Graves-Krankheit. Bei dieser Art von Thyreotoxikose ist es, wenn möglich, erforderlich, das Medikament abzubrechen und mit einem Kardiologen die Möglichkeit zu besprechen, auf ein Antiarrhythmikum einer anderen Gruppe zu wechseln.

Typ-II-Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose bei leichten Symptomen kann nicht behandelt werden (unter dynamischer Beobachtung). In schweren Fällen erhalten die Patienten Glukokortikoide für etwa 3 Monate.

In Abwesenheit der Wirkung einer konservativen Behandlung sowie in Fällen, in denen die Verabreichung hoher Dosen dieser Arzneimittel mit dem Fortschreiten der Herzinsuffizienz assoziiert ist, ist eine chirurgische Behandlung indiziert.

3.10. Amiodaron-induzierte Thyreopathie

Amiodaron (Cordaron) wird häufig als wirksames Antiarrhythmikum eingesetzt und ist in vielen Fällen das Mittel der Wahl. Es verursacht häufig eine Reihe von Veränderungen im Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone und der Schilddrüsenpathologie (Tabelle 3.30).

Amiodaron enthält eine große Menge an Iod (39 Gew.-%) und ist ein Benzofuranderivat, das dem T4-Molekül strukturell ähnlich ist. Bei der Einnahme von Amiodaron werden dem Körper täglich 7-21 g Jod verabreicht (der physiologische Bedarf an Jod beträgt etwa 200 μg). Amiodaron akkumuliert in großen Mengen in Fettgewebe und Leber; Seine Halbwertszeit beträgt im Durchschnitt 53 Tage oder mehr, und daher kann eine Amiodaron-induzierte Thyreopathie lange nach dem Absetzen des Arzneimittels auftreten.

Amiodaron stört den Stoffwechsel und die Regulation der Schilddrüsenhormone auf allen Ebenen. Durch Hemmung der Typ-2-Deiodinase stört es die Umwandlung von T4 zu TK in den Schilddrüsenzellen der Hypophyse, was zu einer Abnahme der Empfindlichkeit der Hypophyse gegenüber Schilddrüsenhormonen führt. In dieser Hinsicht wird bei vielen Patienten, die Amiodaron erhalten, insbesondere zu Beginn der Therapie, ein leichter Anstieg des TSH-Spiegels mit normalen Spiegeln von Schilddrüsenhormonen (euthyreoten Hyperthyrotropinämie) festgestellt. Das größte klinische Problem ist Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose, und es gibt zwei Varianten dieser Krankheit.

Tab. 3.30. Amiodaron-induzierte Thyreopathie

Der Inhalt in Amiodaron große Menge an Jod und die Ähnlichkeit in der Struktur mit dem Molekül von Thyroxin

Jod-induzierte Thyreotoxikose, direkte toxische Wirkung des Medikaments auf Thyreozyten, Provokation der AIT-Progression

30-50% der Patienten erhielten Amiodaron

Die wichtigsten klinischen Manifestationen

Symptome von Thyreotoxikose oder Hypothyreose; oft asymptomatisch

Schätzung der Schilddrüsenfunktion, Schilddrüsenszintigraphie

Euthyreoten Hyperthryrotropinämie vs wahre Hypothyreose; 1 gegen Typ-2-Thyreotoxikose, sowie andere Krankheiten, die mit Thyreotoxikose auftreten

Die Erhöhung des TSH-Spiegels in normalem T4 während der Einnahme von Amiodaron erfordert keine Behandlung; bei Hypothyreose ist eine Substitutionstherapie indiziert. Typ 1 Thyreotoxikose - ein Strich-Rückstand, Therapie 131 oder Thyreoidektomie nach Erreichen von Euthyreose; Typ 2 Thyreotoxikose - Glukokortikoide, mit langfristiger Wirkungslosigkeit und Rezidiv - Thyreoidektomie

Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose Typ 1 (AmIT-1) entwickelt sich durch Aufnahme von überschüssigem Jod, dh es handelt sich tatsächlich um eine jodinduzierte Thyreotoxikose. Es entsteht vor dem Hintergrund des vorbestehenden multinodösen Kropfs und der funktionellen Autonomie der Schilddrüse, oder es handelt sich um die Induktion der BG-Manifestation. Amiodaron-induzierte Typ-2-Thyreotoxikose (AmIT-2) ist viel häufiger und ist auf die direkte toxische Wirkung von Amiodaron auf Thyreozyten zurückzuführen, wodurch sich eine spezifische Thyreoiditis mit destruktiver Thyreotoxikose und ihrem charakteristischen Phasenfluss entwickelt. Schließlich kann Hypothyreose als Folge der Einnahme von Amiodaron entwickeln; Da es am häufigsten bei Frauen mit einem bereits bestehenden AT-TPO-Transport vorkommt, scheint es, dass es sich um die Induktion von Jodüberschuss-Progression von AIT handelt.

Einige Veränderungen in der Schilddrüse treten früher oder später bei 30-50% der Amiodaron-Patienten auf. Meistens sprechen wir von euthyreoter Hyperthytropinämie, die keine aktiven therapeutischen Maßnahmen erfordert. In Regionen mit normaler und hoher Iodaufnahme ist Amiodaron-induzierte Hypothyreose relativ häufig, und in Iod-defizienten Regionen tritt Amiodaron-induzierte Thyreotoxikose auf.

Bestimmt durch den funktionellen Zustand der Schilddrüse. Hypothyreose hat meistens keine spezifischen klinischen Manifestationen und ist im Prozess der dynamischen Beurteilung der Schilddrüsenfunktion bei Patienten, die Amiodaron erhalten, etabliert. AmIT-2 weist am häufigsten eine eher schlechte klinische Symptomatik auf, da die kardiovaskulären Symptome der Thyreotoxikose während der Einnahme von Amiodaron ausgelöscht werden. Hier treten Symptome wie Gewichtsabnahme und Muskelschwäche in den Vordergrund. Bei 80% der Patienten, die Amiodaron erhalten, wird unabhängig von der Funktion der Schilddrüse der Appetit reduziert. Das klinische Bild des weniger gebräuchlichen AmIT-1 ist heller.

Bei Amiodaron-Patienten sollte alle 6 Monate eine Beurteilung der Schilddrüsenfunktion vorgenommen werden. Dabei werden diese oder andere Veränderungen der Funktion der Schilddrüse am häufigsten festgestellt. Amiodaron-induzierte Thyreopathie kann ein Jahr nach dem Absetzen des Medikaments entwickeln, was eine sorgfältige Studie der Geschichte eines Patienten mit Thyreotoxikose erfordert. Besondere Aufmerksamkeit sollte in diesem Zusammenhang älteren Patienten mit Herzrhythmusstörungen gewidmet werden. Wenn bei einem Patienten eine Thyreotoxikose festgestellt wird, zeigt sich eine Szintigraphie der Schilddrüse, die eine Differenzierung von AmIT-1 und AmIT-2 ermöglicht (Tabelle 3.29). Charakteristisch für Letzteres ist zudem eine signifikante Erhöhung des freien T4 - oft um mehr als 60-80 pmol / l (die Norm beträgt 11-21 pmol / l) mit einem paradoxerweise schlechten klinischen Bild. Das Niveau der freien TZ gleichzeitig infolge der Verstoß der Umwandlung T4 nimmt sehr mäßig zu.

Während der Einnahme von Amiodaron tritt häufig eine euthyreote Hyperthytropinämie auf, die durch einen leichten Anstieg der TSH-Werte in normalem T4 gekennzeichnet ist. Bei Hypothyreose, die durch Amiodaron induziert wird, tritt eine signifikante Abnahme des T4 auf, was die Ernennung einer Ersatztherapie erfordert. Die Differenzialdiagnostik von AmIT-1 und AmIT-2 basiert auf Daten aus der Schilddrüsenszintigraphie (Tabelle 3.31).

Tab. 3.31. Differentialdiagnose von Amiodaron-induzierten Thyreotoxikosen

Hypothyreose durch Medikamente und andere exogene Substanzen (E03.2)

Version: Handbuch der Krankheiten MedElement

allgemeine Informationen

Kurzbeschreibung

Klassifizierung

Ätiologie und Pathogenese


Ätiologie

Amiodaron enthält eine große Menge an Iod (39 Gew.-%); Eine Tablette (200 mg) des Arzneimittels enthält 74 mg Jod, dessen Stoffwechsel etwa 7 mg Jod pro Tag freisetzt. Wenn Sie Amiodaron erhalten, werden dem Körper täglich 7-21 g Jod verabreicht (der physiologische Bedarf an Jod beträgt etwa 200 μg).
Amiodaron akkumuliert in großen Mengen in Fettgewebe und Leber. Die Halbwertszeit des Arzneimittels beträgt im Durchschnitt 53 Tage oder mehr, und daher kann eine Amiodaron-induzierte Thyreopathie lange nach dem Absetzen des Arzneimittels auftreten.
Zur Behandlung lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien wurde Amiodaron 1985 zugelassen. Amiodaron ist auch wirksam bei der Behandlung von paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien, Vorhofflimmern und Vorhofflattern. Die Verwendung des Medikaments reduziert das Risiko der kardiovaskulären Mortalität und erhöht die Überlebensrate von Patienten mit Herzinsuffizienz.


Pathogenese

Amiodaron stört den Stoffwechsel und die Regulation der Schilddrüsenhormone auf allen Ebenen. Durch die Hemmung von Typ-2-Deiodase stört es die T-Umwandlung.4 und tH in Schilddrüsenzellen der Hypophyse, was zu einer Abnahme der Empfindlichkeit der Hypophyse gegenüber Schilddrüsenhormonen führt. Bei vielen Patienten, die Amiodaron erhalten, insbesondere zu Beginn der Therapie, wird ein leichter Anstieg des TSH-Spiegels mit normalen Schilddrüsenhormonspiegeln (euthyreoten Hyperthrotropinämie) festgestellt.

Schilddrüsenfunktionsstörungen durch Amiodaron

Veröffentlicht am:
Klinische Pharmakologie und Therapie, 2012, 21 (4)

S.V. Moiseev, 1 N.Yu.Sviridenko 2
1 Abteilung für Therapie und Berufskrankheiten der Ersten MGMU sie. IM Sechenov, Abteilung für Innere Medizin, Fakultät für Fundamentale Medizin, Moskauer Staatlichen Universität MV Lomonosov, 2 Endokrinologische Forschungszentrum der Russischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften Die Taktik der Diagnose und Behandlung von Schilddrüsenfunktionsstörungen während der Behandlung mit Amiodaron wird diskutiert.
Stichworte. Amiodaron, Hypothyreose, Thyreotoxikose.

Seit über 40 Jahren ist Amiodaron eines der wirksamsten Antiarrhythmika und wird häufig zur Behandlung von supraventrikulären (vor allem Vorhofflimmern) und ventrikulären Arrhythmien eingesetzt. Amiodaron blockiert Kaliumkanäle (Klasse-III-Effekt), bewirkt eine gleichmäßige Verlängerung der Myokardrepolarisation und erhöht die Dauer der Refraktärzeit der meisten Herzgewebe. Darüber hinaus blockiert es Natriumkanäle (Klasse-I-Effekt) und reduziert die Herzleitung, hat einen nicht-kompetitiven b-Adrenozeptor-blockierenden Effekt (Klasse-II-Effekt) und unterdrückt langsame Kalziumkanäle (Klasse-IV-Effekt). Die Besonderheit von Amiodaron ist die niedrige Arrhythmogenität, die es von den meisten anderen Antiarrhythmika unterscheidet. Gleichzeitig verursacht Amiodaron verschiedene extrakardiale Effekte, vor allem Veränderungen der Schilddrüsenfunktion, die bei 15-20% der Patienten beobachtet werden [1]. Wenn sie auftreten, steht der Arzt immer vor einem schwierigen Dilemma: Sollte Amiodaron abgesetzt werden oder können Sie die Behandlung vor dem Hintergrund einer Thyreostatika oder Schilddrüsenhormonersatztherapie fortsetzen? Eine große Anzahl von Publikationen im In- und Ausland, die sich mit Amiodaron-induzierter Schilddrüsenfunktionsstörung beschäftigen, zeugt vom anhaltenden Interesse an diesem Problem [2-4].

Was sind die Mechanismen, um die Schilddrüsenfunktion durch Amiodaron zu verändern?

Das Amiodaron-Molekül weist eine ähnliche Struktur wie Thyroxin (T4) auf und enthält 37% Iod (d.h. etwa 75 mg Iod sind in einer 200 mg-Tablette enthalten). Wenn Amiodaron in der Leber metabolisiert wird, werden ungefähr 10% des Jods freigesetzt. In Abhängigkeit von der Dosis des Arzneimittels (200-600 mg / Tag) erreicht die Menge an freiem Jod, die in den Körper eindringt, 7,2-20 mg / Tag und überschreitet signifikant die von der WHO empfohlene tägliche Aufnahme (0,15-0,3 mg / Tag). Eine hohe Jodbelastung bewirkt in den ersten zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Amiodaron eine protektive Unterdrückung der Bildung und Freisetzung von T4 und T3 (Wolff-Chaikoff-Effekt). Am Ende "entkommt" jedoch die Schilddrüse der Wirkung dieses Mechanismus, der es erlaubt, die Entwicklung einer Hypothyreose zu vermeiden. Die Konzentration von T4 ist normalisiert oder sogar erhöht. Amiodaron inhibiert auch Typ 5'-Monodejodinase I und hemmt die Umwandlung von T4 in Trijodthyronin (T3) in peripheren Geweben, hauptsächlich der Schilddrüse und der Leber, und reduziert auch die Clearance von T4 und umgekehrtem T3. Als Ergebnis nehmen die Serumspiegel von freiem T4 und reversen T3 zu und die Konzentration von T3 nimmt um 20-25% ab. Die hemmende Wirkung besteht während der Behandlung mit Amiodaron und für mehrere Monate nach dem Absetzen. Darüber hinaus inhibiert Amiodaron die hypophysäre 5'-Deiodinase Typ II, was zu einer Abnahme des Gehalts an T3 in der Hypophyse und einer Erhöhung der Serumkonzentration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) durch den Rückkopplungsmechanismus führt [5]. Amiodaron blockiert den Eintritt von Schilddrüsenhormonen aus Plasma in Gewebe, insbesondere in die Leber. Dies reduziert die intrazelluläre Konzentration von T4 und dementsprechend die Bildung von T3. Dezethylamidogaron - der aktive Metabolit von Amiodaron - blockiert die Interaktion von T3 mit zellulären Rezeptoren. Darüber hinaus können Amiodaron und Dezethylamidaron eine direkte toxische Wirkung auf die Follikelzellen der Schilddrüse haben.

Veränderungen der Spiegel von Schilddrüsenhormonen und TSH werden bereits in den ersten Tagen nach der Verabreichung von Amiodaron beobachtet [6]. Das Medikament beeinflusst nicht den Gehalt an Thyroxin-bindendem Globulin, daher ändern sich die Konzentrationen der gesamten und freien Schilddrüsenhormone unidirektional. Innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung gibt es einen signifikanten Anstieg des TSH und des reversen T3 (etwa 2 mal) und etwas später - T4, während die Konzentration des gesamten T3 abnimmt. Zu einem späteren Zeitpunkt (> 3 Monate) ist die Konzentration von T4 etwa 40% höher als die ursprüngliche und das TSH-Niveau ist normalisiert. Bei Langzeitbehandlung sind die Konzentrationen von totalem und freiem T3 reduziert oder liegen an der unteren Normgrenze (Tabelle 1) [5]. Diese Störungen erfordern keine Korrektur, und die Diagnose einer Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose sollte nicht nur auf dem Nachweis erhöhter Thyroxinspiegel beruhen [2].

Die Mechanismen der Schilddrüsenfunktionsstörung, die durch Amiodaron verursacht werden, umfassen die Wirkungen von Jod, das Bestandteil des Arzneimittels ist, sowie andere Wirkungen von Amiodaron und seinem Metaboliten (Blockade der T4-T3-Transformation und Clearance von T4, Unterdrückung von Schilddrüsenhormonen im Gewebe, direkte Wirkung auf follikuläre Schilddrüsenzellen Drüsen).

Tabelle 1. Veränderungen der Schilddrüsenhormonspiegel während der Behandlung mit Amiodaron

Wie oft muss die Schilddrüsenfunktion während der Behandlung mit Amiodaron kontrolliert werden?

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Amiodaron Indikatoren der Schilddrüsenfunktion, Schilddrüsenperoxidase-Antikörper sowie eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse bestimmen [1,2]. Serumspiegel von TSH, freies T4 und T3, ist es ratsam, nach 3 Monaten erneut zu messen. Bei Patienten mit Euthyreose werden Hormonspiegel während dieser Zeit als Referenzwerte für zukünftige Vergleiche verwendet. Anschließend sollte alle 6 Monate die Serumkonzentration von TSH überwacht werden, während andere Hormonspiegel nur in Fällen gemessen werden, in denen der TSH-Gehalt abnormal ist oder klinische Anzeichen einer Schilddrüsenfunktionsstörung vorliegen. Die Bestimmung von Titern von Antikörpern gegen die Schilddrüse in der Dynamik ist nicht erforderlich, da Amiodaron keine Autoimmunkrankheiten verursacht oder diese extrem selten verursacht. Baseline-Veränderungen der Schilddrüsenhormon- und TSH-Spiegel sowie das Vorhandensein von Autoantikörpern erhöhen das Risiko einer Schilddrüsenfunktionsstörung während der Behandlung mit Amiodaron [7,8]. Ein signifikanter Anteil der Patienten mit einer Schilddrüsenfunktionsstörung, die durch Amiodaron verursacht wird, weist vor der Behandlung mit diesem Arzneimittel jedoch keine funktionellen oder strukturellen Anzeichen einer Niederlage auf. Die Dauer der Behandlung mit Amiodaron und die kumulative Dosis des Medikaments sind offenbar keine Prädiktoren für die Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung [9].

Es sollte angemerkt werden, dass Ärzte in der normalen klinischen Praxis häufig nicht den Empfehlungen zur Überwachung der Funktion der Schilddrüse während der Behandlung mit Amiodaron folgen. Zum Beispiel wurden gemäß einer in Neuseeland durchgeführten Studie Schilddrüsenfunktionsindikatoren bei 61% der Patienten, die mit Amiodaron im Krankenhaus behandelt wurden, und nach 6 und 12 Monaten nur bei 32% und 35% der Patienten, die die Therapie fortsetzten, gemessen [10]. Ähnliche Daten werden von amerikanischen Autoren zitiert [11]. In dieser Studie lag die initiale Häufigkeit der Bestimmung von Schilddrüsenfunktionsindikatoren vor Behandlungsbeginn mit Amiodaron in der Universitätsklinik über 80%, in der Dynamik wurde jedoch nur bei 20% der Patienten eine Überwachung der relevanten Indikatoren mit empfohlenen Intervallen durchgeführt.

Vor der Behandlung mit Amiodaron sollten Indikatoren für die Schilddrüsenfunktion und Antikörper gegen Thyroperoxidase bestimmt und eine Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse durchgeführt werden. Während der Behandlung ist es notwendig, das TSH-Niveau alle 6 Monate zu überwachen. Erhöhte Thyroxinspiegel unter Amiodaronbehandlung sind für sich genommen kein Kriterium für die Diagnose einer Thyreotoxikose.

Epidemiologie der Schilddrüsendysfunktion während der Behandlung mit Amiodaron

Die Behandlung mit Amiodaron kann sowohl durch Hypothyreose als auch durch Thyreotoxikose kompliziert sein. Die Daten zur Häufigkeit von Schilddrüsenfehlfunktionen, die durch Amiodaron verursacht werden, variieren sehr stark (durchschnittlich 14-18%) [2]. Dies liegt offenbar an der geographischen Region, der Prävalenz von Jodmangel in der Bevölkerung sowie den Charakteristika der Patientenstichprobe (Alter und Geschlecht der Patienten, Vorliegen einer Schilddrüsenerkrankung) und anderen Faktoren. Zum Beispiel reichte die Häufigkeit von Hypothyreose, die durch Amiodaron verursacht wurde, von 6% in Ländern mit niedriger Iodaufnahme bis zu 16% mit ausreichender Jodzufuhr [5]. Das Risiko der Entwicklung war bei älteren Menschen und Frauen höher, was wahrscheinlich auf die höhere Inzidenz von Schilddrüsenerkrankungen bei diesen Patientenproben zurückzuführen ist. Zum Beispiel war bei Frauen mit Schilddrüsen-Autoantikörpern das Risiko einer Hypothyreose mit Amiodaron 13-mal höher als bei Männern ohne Thyreoid-Antikörper [12] Die Hypothyreose entwickelt sich normalerweise zu Beginn der Behandlung mit Amiodaron und tritt selten mehr als 18 Monate nach Beginn der Therapie auf.

Die Häufigkeit der Amiodaron-induzierten Thyreotoxikose beträgt 2-12% [5]. Thyreotoxikose kann sich jederzeit nach Beginn der Behandlung sowie nach Absetzen der antiarrhythmischen Therapie entwickeln. Im Gegensatz zur Hypothyreose tritt sie häufiger bei Jodmangel in der Bevölkerung (z. B. in Mitteleuropa) und seltener bei adäquater Jodzufuhr auf (z. B. in den Vereinigten Staaten und im Vereinigten Königreich). Nach Erhebungen von amerikanischen und europäischen Endokrinologen überwiegt in Nordamerika die Schilddrüsenfunktionsstörung (66% der Fälle) und in Europa die Thyreotoxikose (75%) [13]. In einer ausreichend großen Studie in den Niederlanden unterschieden sich die Inzidenz von Thyreotoxikose und Hypothyreose im Durchschnitt 3,3 Jahre nach Beginn der Behandlung mit Amiodaron bei 303 Patienten jedoch nicht so sehr und betrugen 8% bzw. 6% [14].

In der russischen Studie hatten 133 Patienten im Alter von durchschnittlich 60 Jahren, die Amiodaron über einen Zeitraum von 1 bis mehr als 13 Jahren erhielten, eine subklinische Hypothyreose von 18% (anscheinend nur 1,5%) und eine Thyreotoxikose von 15,8% [15].. Bei Patienten mit initialer Begleitpathologie der Schilddrüse war die Häufigkeit von Funktionsbeeinträchtigungen vor dem Hintergrund der Einnahme von Amiodaron etwa 2 mal höher als bei Patienten ohne Schilddrüsenerkrankung. Gleichzeitig war in einer anderen Studie an 66 Patienten, die Amiodaron länger als 1 Jahr erhielten, die Häufigkeit der Hypothyreose vergleichbar mit der der vorherigen Studie (19,2%), aber Thyreotoxikose entwickelte sich viel seltener (5,8%) [7]. Prädiktoren der Thyreotoxikose waren jüngeres Alter und männliches Geschlecht.

Trotz der Variabilität epidemiologischer Daten ist es offensichtlich, dass unter der Behandlung mit Amiodaron Hypothyreose (während der ersten 3-12 Monate) und Thyreotoxikose (zu jeder Zeit sowie nach Absetzen des Arzneimittels) relativ häufig auftreten. Die Wahrscheinlichkeit einer Dysfunktion ist stark erhöht, wenn sie anfänglich geschädigt ist. Daher sollten in solchen Fällen die Symptome einer Schilddrüsenfehlfunktion besonders sorgfältig kontrolliert werden.

Amiodaron-Hypothyreose

Wie oben erwähnt, verursacht die Aufnahme von Jod in Amiodaron die Unterdrückung der Bildung von Schilddrüsenhormonen (Wolff-Chaikoff-Effekt). Wenn die Schilddrüse der Wirkung dieses Mechanismus nicht entkommt, entwickelt sich eine Schilddrüsenunterfunktion. Ein Übermaß an Jod kann die Manifestation einer Schilddrüsenerkrankung wie Autoimmunthyreoiditis verursachen, da bei einem signifikanten Anteil von Patienten mit Hypothyreose, die durch Amiodaron induziert werden, antithyroide Antikörper nachgewiesen werden [12]. In solchen Fällen bleibt die Unterfunktion der Schilddrüse meist nach Abschaffung von Amiodaron erhalten.

Klinische Manifestationen der Hypothyreose in der Behandlung mit Amiodaron sind typisch für diesen Zustand und umfassen Müdigkeit, Lethargie, Kälteintoleranz und trockene Haut, aber Kropf ist selten. Die Häufigkeit von Kropf bei Patienten mit Hypothyreose beträgt etwa 20% in Abwesenheit eines Jodmangels in der Region, aber in den meisten Fällen wird sie vor der Behandlung mit Amiodaron bestimmt [16].

Bei den meisten Patienten, die Amiodaron erhalten, fehlen die Symptome einer Hypothyreose. Die Diagnose wird aufgrund eines Anstiegs der Serum-TSH-Spiegel gestellt. Bei einer scheinbaren Hypothyreose sind die Spiegel von Gesamt- und freiem T4 reduziert. Das T3-Niveau sollte nicht für diagnostische Zwecke verwendet werden, da es bei Patienten mit Euthyreose aufgrund der Unterdrückung der Umwandlung von T4 zu T3 durch die Wirkung von Amiodaron reduziert werden kann.

Thyreotoxikose durch Amiodaron verursacht

Es gibt zwei Varianten von Thyreotoxikose, die durch Amiodaron verursacht werden und sich in ihren Entwicklungsmechanismen und Behandlungsansätzen unterscheiden [1, 2, 8, 17]. Typ-1-Thyreotoxikose entwickelt sich bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Knotenstruma oder einer subklinischen Variante des diffusen toxischen Kropfs. Der Grund dafür ist die Aufnahme von Jod, das Teil von Amiodaron ist und die Synthese von Schilddrüsenhormonen stimuliert. Der Mechanismus der Entwicklung dieser Variante der Thyreotoxikose ist identisch mit dem der Hyperthyreose in der Jodersatztherapie bei Patienten mit endemischem Kropf. In dieser Hinsicht ist Typ-1-Thyreotoxikose häufiger in geografischen Regionen mit Jodmangel in Boden und Wasser. Die Typ-2-Thyreotoxikose entwickelt sich bei Patienten ohne Schilddrüsenerkrankung und ist mit einer direkten toxischen Wirkung von Amiodaron verbunden, die eine subakute destruktive Thyreoiditis und die Freisetzung von synthetisierten Schilddrüsenhormonen in die Blutbahn verursacht. Es gibt auch gemischte Thyreotoxikose, die die Merkmale beider Varianten kombiniert. In den letzten Jahren haben einige Autoren eine Zunahme der Häufigkeit von Typ-2-Thyreotoxikose festgestellt, die heute wahrscheinlich die vorherrschende Variante der Schilddrüsenüberfunktion unter Verwendung von Amiodaron ist [18]. Diese Änderungen können auf eine gründlichere Auswahl von Kandidaten für die medikamentöse Behandlung zurückzuführen sein [18].

Die klassischen Symptome der Thyreotoxikose (Struma, Schwitzen, Handtremor, Gewichtsverlust) mit Schilddrüsenüberfunktion durch Amiodaron können leicht oder gar nicht ausgeprägt sein [2], während die kardiovaskulären Störungen im Krankheitsbild in den Vordergrund treten, einschließlich Herzklopfen, Unterbrechungen, Kurzatmigkeit bei Anstrengung. Mögliche Manifestationen der Thyreotoxikose bei der Behandlung mit Amiodaron sind wiederkehrende Herzrhythmusstörungen wie Vorhofflimmern, Entwicklung von ventrikulären Tachykardien, erhöhte Angina oder Herzinsuffizienz [19]. Dementsprechend ist es in solchen Fällen notwendig, immer die Indikatoren der Funktion der Schilddrüse zu bestimmen. Eine Thyreotoxikose kann zu einer erhöhten Abtötungsrate von Vitamin-K-abhängigen Blutgerinnungsfaktoren führen. Daher sollte bei Patienten mit Vorhofflimmern, die ein orales Antikoagulanz in Kombination mit Amiodaron erhalten haben, eine unerklärliche Erhöhung der Warfarin-Sensitivität vorgeschlagen werden [1]. Die Diagnose der Thyreotoxikose wird auf der Grundlage eines Anstiegs der Konzentration von freiem T4 und einer Abnahme der TSH-Konzentration festgestellt. Der Inhalt von T3 ist nicht sehr informativ, da es normal sein kann.

Um die richtige Behandlungstaktik zu wählen, ist es notwendig, Typ 1 und Typ 2 Thyreotoxikose zu unterscheiden [2]. Wie oben angegeben, ist der Ausgangszustand der Schilddrüse wichtig, vor allem das Vorhandensein von Knotenstruma, die durch Ultraschall nachgewiesen werden kann. Bei diffus toxischen Strumen können Antikörper gegen den TSH-Rezeptor nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Typ-1-Thyreotoxikose ist der Blutfluss in der Schilddrüse bei Farb-Doppler normal oder erhöht und bei Typ-2-Thyreotoxikose nicht vorhanden oder vermindert.

Einige Autoren schlagen vor, für die Differentialdiagnose des Niveaus von Interleukin-6 zu verwenden, das ein Marker für die Zerstörung der Schilddrüse ist. Der Gehalt dieses Mediators nahm bei Typ-2-Thyreotoxikose signifikant zu und veränderte sich bei Typ-I-Thyreotoxikose nicht oder nur geringfügig [20]. Einige Studien bestätigten jedoch nicht den diagnostischen Wert dieses Indikators. Darüber hinaus kann das Niveau von Interleukin-6 mit Begleiterkrankungen wie Herzinsuffizienz erhöhen. Es wurde vorgeschlagen, die Konzentration von Interleukin-6 bei Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose und einem hohen Spiegel dieses Mediators (z. B. bei Abschaffung der pathogenetischen Therapie) dynamisch zu bestimmen [21].

Die Szintigraphie mit 131 I, 99m Tc oder 99m Tc-MIBI wird auch für die Differentialdiagnose von zwei Arten von Thyreotoxikose, verursacht durch Amiodaron, verwendet. Typ 1 Thyreotoxikose ist durch eine normale oder erhöhte Akkumulation eines radioaktiven Medikaments gekennzeichnet, während sie bei Typ 2 Thyreotoxikose durch die Zerstörung des Schilddrüsengewebes signifikant reduziert ist. Einige Forscher haben jedoch den Nutzen der Szintigraphie mit 131I bei der Differentialdiagnose von zwei Arten von Thyreotoxikose in der Behandlung mit Amiodaron nicht bestätigt [22].

Eine Manifestation einer Thyreotoxikose bei der Behandlung mit Amiodaron kann ein Wiederauftreten von Arrhythmien, eine Zunahme von Angina pectoris oder Herzversagen sein. Die Diagnose wird aufgrund einer Abnahme des TSH-Spiegels und einer Erhöhung der T4-Konzentration gestellt. In der Differentialdiagnose der Thyreotoxikose 1 (durch Jod verursacht) und 2 (zytotoxische Wirkung von Amiodaron) Typen berücksichtigen das Vorhandensein von Schilddrüsenerkrankungen in der Geschichte, die Ergebnisse von Ultraschall mit Farb-Doppler-und Schilddrüsen-Szintigraphie, das Niveau von Interleukin-6.

Behandlung von Schilddrüsendysfunktion durch Amiodaron

Hypothyreose. Die Beendigung von Amiodaron führt in vielen Fällen zur Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion in 2-4 Monaten [23], obwohl in der Anwesenheit von Autoantikörpern die Hypothyreose in der Regel fortbesteht. Die Erholung des Euthyreoidismus kann durch die kurzzeitige Anwendung des Kaliumprächlorates, einschließlich auf dem Hintergrund der fortgesetzten Therapie mit amiodarona [24,25] beschleunigt sein. Dieses Medikament blockiert kompetitiv den Fluss von Jod in die Schilddrüse und dementsprechend seine hemmende Wirkung auf die Synthese von Schilddrüsenhormonen. Die meisten Autoren empfehlen die Behandlung mit Kaliumperchlorat wegen des hohen Risikos eines Wiederauftretens der Hypothyreose nach dem Entzug sowie der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich aplastischer Anämie und nephrotischem Syndrom [1.23]

Bei Patienten mit offener Hypothyreose wird eine Levothyroxinersatztherapie empfohlen. Es beginnt mit einer Mindestdosis von 12,5-25 μg / Tag, die unter Kontrolle von TSH und EKG oder täglicher EKG-Überwachung alle 4-6 Wochen schrittweise erhöht wird [2]. Kriterien für die Wirksamkeit der Substitutionstherapie - Verringerung der Symptome (falls vorhanden) und Normalisierung des TSH-Spiegels. Bei subklinischer Hypothyreose ist eine sofortige Behandlung mit Levothyroxin in Gegenwart von Thyreostatika gerechtfertigt, da in solchen Fällen eine ausgeprägte Unterfunktion der Schilddrüse mit hoher Wahrscheinlichkeit auftritt [23]. Wenn keine Autoantikörper vorhanden sind, wird die Entscheidung über eine Ersatztherapie individuell getroffen. Eine ständige Überwachung der Schilddrüsenfunktion (alle 3 Monate) wird empfohlen. Wie oben angegeben, nehmen die Serum-T4-Spiegel gewöhnlich mit Amiodaron-Behandlung zu. Dementsprechend kann seine Reduktion auf die untere Normgrenze in Kombination mit einer Erhöhung der TSH-Konzentration auf die Notwendigkeit einer Ersatztherapie hinweisen [23].

Thyreotoxikose. Die durch Amiodaron induzierte Thyreotoxikose ist ein gefährlicher Zustand, der mit einer erhöhten Mortalität einhergeht, insbesondere bei älteren Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion [26]. In dieser Hinsicht ist es notwendig, die Euthyreose so schnell wie möglich wiederherzustellen und aufrechtzuerhalten. Wenn es nicht möglich ist, die Art der Thyreotoxikose festzustellen, dann ist es notwendig, gleichzeitig auf verschiedene Mechanismen der Schilddrüsenschädigung einzuwirken, insbesondere bei schwerer Thyreotoxikose, obwohl die Kombinationstherapie mit einer Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen einhergeht. Bei leichter Thyreotoxikose, insbesondere Typ 2, ist eine spontane Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion nach Abschaffung von Amiodaron möglich. Bei einer Typ-1-Thyreotoxikose ist die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf die Abschaffung von Amiodaron jedoch gering.

Um die Synthese von Schilddrüsenhormonen bei Patienten mit Typ-1-Thyreotoxikose zu unterdrücken, werden Thyreostatika in hohen Dosen eingesetzt (Methimazol 40-80 mg oder Propylthiouracil 400-800 mg) [2]. Euthyreose wird in der Regel in 6-12 Wochen wiederhergestellt. Nach Labor-Kompensation von Thyreotoxikose ist die Dosis von Thyreostatika reduziert. In Europa wird häufig zur Behandlung von Typ-1-Thyreotoxikose Kaliumperchlorat verwendet, das die Aufnahme von Jod in der Schilddrüsendosis blockiert und das Ansprechen auf die Behandlung mit Thionamid verbessert. Dieses Arzneimittel wird für einen relativ kurzen Zeitraum (2-6 Wochen) in Dosierungen von nicht mehr als 1 g / Tag verschrieben, um das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen zu verringern [27].

Bei Typ-2-Thyreotoxikose (medikamentöse destruktive Thyreoiditis) werden Kortikosteroide eingesetzt. Prednisolon wird in einer Dosis von 40 mg / Tag verschrieben, die je nach klinischem Ansprechen nach 2-4 Wochen abzunehmen beginnt. Die Dauer der Behandlung beträgt in der Regel 3 Monate. Der Zustand der Patienten verbessert sich oft bereits in der ersten Woche nach Beginn der Kortikosteroidtherapie [28]. Thionamide mit Typ-2-Thyreotoxikose sind nicht wirksam. Zum Beispiel, in einer retrospektiven Studie, Zeichen der Überfunktion der Schilddrüse bestanden nach 6 Wochen in 85% der Patienten, die Thyristatika erhalten, und nur 24% der Patienten, denen Prednison verordnet wurde [29]. Die Behandlung mit Thionamiden ist bei Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose, die nicht auf eine Behandlung mit Kortikosteroiden ansprechen (die Wahrscheinlichkeit einer Mischform der Erkrankung), sowie bei Patienten, bei denen eine diagnostische Untersuchung keine Differenzierung von zwei Arten von Thyreotoxikose erlaubt, gerechtfertigt [8]. Im letzteren Fall wird eine Kombination von Thionamid und Prednison verschrieben und nach 2 Wochen wird der Gehalt an freiem T3 bestimmt. Wenn es um 50% reduziert wird (zerstörerische Thyreoiditis), dann können Sie das Thyreostatikum abbrechen und Prednisolon weiter einnehmen. Bei einer Senkung des freien T3 um weniger als 50% (erhöhte Synthese von Schilddrüsenhormonen) wird die thyreostatische Therapie fortgesetzt und Prednison abgebrochen [2].

Mit der Unwirksamkeit der kombinierten medikamentösen Therapie wird eine subtotale Resektion der Schilddrüse oder Thyreoidektomie durchgeführt [2]. Obwohl die chirurgische Behandlung mit einer hohen Inzidenz von Komplikationen verbunden ist, einschließlich des Todes, kann die Verzögerung des chirurgischen Eingriffs mit einem noch höheren Risiko verbunden sein [28]. Laut einer retrospektiven Studie in der Mayo Clinic (USA) [30] waren die Indikationen für eine chirurgische Behandlung bei 34 Patienten mit Amiodaron-induzierter Thyreotoxikose ineffektive medikamentöse Therapie (etwa ein Drittel der Fälle), die Notwendigkeit, weiterhin Amiodaron, Herzinsuffizienz Dekompensation, schwere Symptome zu erhalten Hyperthyreose und Herzerkrankungen, die eine sofortige Wiederherstellung der Schilddrüsenfunktion erfordern. Bei 80% der Patienten wurde die Behandlung mit Amiodaron nach der Operation fortgesetzt. Die chirurgische Behandlung wird auch durch die Kombination einer Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose mit nodulärem Kropf gerechtfertigt [2]. Die Thyreoidektomie wird vorzugsweise in örtlicher Betäubung durchgeführt [31].

In Gebieten mit Borderline-Jodmangel, Patienten mit diffuser oder nodulärer Struma, die eine normale oder erhöhte Resorption eines Radioisotops aufweisen, ist bei Fehlen einer konservativen Therapie eine Behandlung mit radioaktivem Jod angezeigt [2]. Bei Typ-2-Thyreotoxikose ist diese Behandlungsmethode nicht wirksam [8].

Plasmapherese kann verwendet werden, um Schilddrüsenhormone aus dem Blutkreislauf zu entfernen, aber die Wirkung dieser Behandlung ist in der Regel vorübergehend. Die Verwendung von Plasmapherese wird auch durch die hohen Kosten und geringe Verfügbarkeit behindert [17]. Die Wirksamkeit von Lithium bei Thyreotoxikose durch Amiodaron ist nicht belegt [17].

Bei Hypothyreose, die durch Amiodaron verursacht wird, ist eine Schilddrüsenhormonersatztherapie indiziert. Die Behandlungstaktik der Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose hängt von der Art der Schilddrüsenverletzung ab. Bei Typ-1-Thyreotoxikose werden Thyreostatika und bei Typ-2-Thyreotoxikose Kortikosteroide verschrieben. Wenn die Art der Thyreotoxikose nicht festgestellt werden kann, ist die Kombinationstherapie gerechtfertigt. Mit der Unwirksamkeit der medikamentösen Therapie kann eine Operation durchgeführt werden.

Original Amiodaron oder Generika

In den letzten Jahren hat die Aufmerksamkeit der Forscher die möglichen Konsequenzen des Ersetzens des ursprünglichen Cordarone mit Amiodaron-Generika angezogen. M. Tsadok et al. [32] untersuchten in einer retrospektiven Studie die Inzidenz einer Schilddrüsenfunktionsstörung bei 2804 und 6278 Patienten mit Vorhofflimmern, die das ursprüngliche Amiodaron bzw. generische Antiarrhythmikum erhielten. Die mittlere Dosis von Amiodaron in beiden Gruppen betrug 200 mg / Tag. Die Häufigkeit der Entwicklung von Schilddrüsendysfunktion unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (Odds Ratio 0,97; 95% Konfidenzintervall 0,87-1,08). Dennoch deuten die Ergebnisse einiger klinischer Studien und Fallbeschreibungen darauf hin, dass der Ersatz des Originalarzneimittels durch Generika zu starken Veränderungen der Spiegel des Wirkstoffs und / oder seines Metaboliten im Blut und zu schweren klinischen Folgen (Wiederauftreten von Arrhythmien, arrhythmogenen Effekten und sogar zum Tod) führen kann. [33]. Die größte Gefahr ist der häufige Generikawechsel von Amiodaron, der sich in den pharmakokinetischen Eigenschaften signifikant unterscheiden kann. J. Reiffel und P. Kowey [34] untersuchten 64 führende amerikanische Arrhythmologen, die gebeten wurden, zu berichten, ob sie beim Ersatz der ursprünglichen Antiarrhythmika durch Generika Rezidive von Arrhythmien beobachteten. Etwa die Hälfte von ihnen beobachtete Episoden von Arrhythmien (einschließlich Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern und präatriale Tachykardie), die eindeutig oder wahrscheinlich mit dem Ersatz des ursprünglichen Medikaments zusammenhingen. Insgesamt wurden 54 Rezidive von Arrhythmien berichtet, darunter 32 Fälle von Ersatz von Cordarone durch Amiodaron generic. Drei Patienten starben. In einigen Fällen wurde der Zusammenhang zwischen dem Wiederauftreten von Arrhythmien und dem Ersatz eines Antiarrhythmikums durch wiederholte Provokation oder Analyse von Serumspiegeln von Arzneimitteln im Plasma bestätigt. So hatte etwa die Hälfte der Befragten Probleme mit der Veränderung des Antiarrhythmikums, und in allen diesen Fällen wurde das Originalarzneimittel durch eine Kopie ersetzt. Nach J. Reiffel [35] sollten Antiarrhythmika bei Patienten mit lebensbedrohlichen Arrhythmien, Arrhythmien, die zu Bewusstseinsverlust führen können, sowie in Fällen, in denen eine Erhöhung des Arzneimittelspiegels im Blut zu einer arrhythmogenen Wirkung führen kann, nicht ersetzt werden.

Sollte Amiodaron wegen Schilddrüsendysfunktion abgesagt werden?

Im Falle der Entwicklung von Schilddrüsendysfunktion ist es wünschenswert, Amiodaron abzubrechen, was in einigen Fällen zur Wiederherstellung des Euthyreoidismus führen kann. Die Abschaffung von Amiodaron ist jedoch möglich und in allen Fällen keineswegs gerechtfertigt [28]. Erstens ist Amiodaron oft das einzige Medikament, das Arrhythmien kontrollieren kann. Zweitens hat Amiodaron eine lange Halbwertszeit, so dass seine Wirkungen mehrere Monate andauern können. Dementsprechend kann die Abschaffung des Medikaments nicht zu einer Verbesserung der Schilddrüsenfunktion führen und einen Rückfall der Arrhythmie verursachen. Drittens kann Amiodaron als ein Antagonist von T3 auf der Höhe des Herzens wirken und die Umwandlung von T4 zu T3 blockieren, daher kann das Absetzen der Therapie sogar eine Zunahme der kardialen Manifestation von Thyreotoxikose verursachen. Darüber hinaus ist es ziemlich schwierig, die Konsequenzen der Ernennung eines neuen Antiarrhythmikums für einen Patienten mit Thyreotoxikose vorherzusagen, dessen Gewebe, einschließlich des Myokards, mit Amiodaron gesättigt sind. In dieser Hinsicht ist es bei Patienten mit schweren Arrhythmien, insbesondere lebensbedrohlich, sicherer, Amiodaron nicht abzubrechen, sondern die Therapie mit diesem Arzneimittel während der Behandlung von Schilddrüsenfehlfunktionen fortzusetzen. Die Empfehlungen der American Thyroid Association und der American Association of Clinical Endocrinologists 2011 [28] zeigten, dass die Entscheidung, die Therapie mit Amiodaron bei einer Thyreotoxikose fortzusetzen, individuell nach Rücksprache mit einem Kardiologen getroffen werden sollte. Russische Experten, die seit vielen Jahren das Problem der Schilddrüsenfunktionsstörung durch Amiodaron untersuchen, halten es auch für sinnvoll, eine Thyreotoxikose oder Substitutionstherapie bei Hypothyreose zu kompensieren, wenn Amiodaron weiterverabreicht wird, wenn es zur primären oder sekundären Prävention tödlicher ventrikulärer Arrhythmien verschrieben wurde das Medikament ist aus anderen Gründen unmöglich (irgendwelche Formen von Arrhythmien, die mit schweren klinischen Symptomen auftreten, die nicht beseitigt werden können Verwenden einer antiarrhythmischen Therapie (2). Wie oben angegeben, kann in schweren Fällen, wenn Sie die Schilddrüsenfunktion und die Wirkungslosigkeit der medikamentösen Therapie schnell wiederherstellen müssen, eine Thyreoidektomie durchgeführt werden.

Die Entwicklung einer Hypothyreose geht nicht mit einer Verschlechterung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Amiodaron einher und ist kein Indiz für deren Aufhebung, und eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin führt nicht zur Wiederaufnahme von Herzrhythmusstörungen [36]. Ein paar kleine Studien haben die Möglichkeit einer wirksamen Behandlung von Thyreotoxikose gezeigt, während sie weiterhin Amiodaron erhalten. Zum Beispiel beschreiben S. E. Serdyuk et al. [7] hat die Behandlung mit diesem Medikament bei 87% der Patienten mit einer durch Amiodaron verursachten Thyreotoxikose nicht beendet. Bei diesen Patienten war die Erholung des Euthyreoidismus von einer Erhöhung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Amiodaron begleitet. F. Osman et al. [37] stellten eine vergleichbare Wirksamkeit der Behandlung von Thyreotoxikose durch Amiodaron bei Patienten fest, die die antiarrhythmische Therapie mit diesem Arzneimittel fortsetzten und abbrachen. Nach S.Eskes et al. [38] wurde bei allen 36 Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose, die sich einer pathogenetischen Therapie mit Amiodaron unterzogen hatten, ein Euthyreoidismus erreicht. F. Bogazzi et al. [39] in einer Pilotstudie zeigten, dass die fortgesetzte Verabreichung von Amiodaron die Wiederherstellung der Euthyreose bei Patienten mit Typ-2-Thyreotoxikose verzögern kann, obwohl diese Tatsache in zusätzlichen Studien bestätigt werden muss.

Eine Kompensation der Thyreotoxikose oder eine Substitutionstherapie bei Hypothyreose kann vor dem Hintergrund der fortgesetzten Anwendung von Amiodaron durchgeführt werden, wenn es zur primären oder sekundären Prävention von tödlichen ventrikulären Arrhythmien verschrieben wurde oder wenn das Medikament aus anderen Gründen nicht aufgehoben werden kann.

Zustände, die durch die Verabreichung von Amiodaron in der Praxis des Kardiologen und Endokrinologen verursacht werden

In der klinischen Praxis müssen sich Ärzte verschiedener Fachrichtungen häufig mit dem Problem der Verschreibung von Medikamenten auseinandersetzen, die nicht nur eine hohe Wirksamkeit, sondern auch eine große Bandbreite an Nebenwirkungen aufweisen, die den Verlauf der Grunderkrankung erschweren können.

In der klinischen Praxis müssen sich Ärzte verschiedener Fachgebiete oft mit dem Problem der Verschreibung von Medikamenten auseinandersetzen, die nicht nur eine hohe Wirksamkeit aufweisen, sondern auch eine große Bandbreite an Nebenwirkungen, die den Verlauf der Grunderkrankung komplizieren können. Zu diesen Medikamenten gehört Amiodaron, das eine führende Rolle bei der Behandlung von potenziell malignen und malignen Formen von ventrikulären Arrhythmien einnimmt, aber eine breite Palette von Wirkungen auf die Schilddrüse hat.

Amiodaron, ein Antiarrhythmikum der Klasse III, wurde 1960 von Tondeur und Binon entdeckt und ist seither in der Kardiologie weit verbreitet. Die Häufigkeit seiner Verwendung erreicht 24,1% der Gesamtzahl der Verordnungen für Antiarrhythmika.

Grundsätzlich wird das Medikament zur Behandlung maligner Formen von ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien, paroxysmalen supraventrikulären Tachykardien und Vorhofflimmern eingesetzt, die auf eine Therapie mit anderen Antiarrhythmika nicht ansprechen und mit einem hohen Risiko für einen plötzlichen Herztod einhergehen.

Eine Meta-Analyse von 13 multizentrischen Studien zur primären Prävention von plötzlichem Herztod bei Patienten mit Myokardinfarkt oder chronischem Kreislaufversagen hat gezeigt, dass Amiodaron nicht nur die arrhythmische, sondern auch die Gesamtmortalität senken kann.

Da Amiodaron keine ausgeprägte negativ inotrope Wirkung auf das Myokard hat, wurde seine Verwendung bei Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz gezeigt. Es ist auch das Mittel der Wahl zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmien bei Patienten mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom.

Zusätzlich zu der antiarrhythmischen Wirkung bei einer Anzahl von Patienten beeinflusst das Arzneimittel die Funktion der Schilddrüse, was Thyreotoxikose oder Hypothyreose verursacht. Diese Veränderungen waren einige Jahre lang einer der Gründe für die Aufhebung oder Verweigerung der Anwendung von Amiodaron, obwohl das Medikament aus gesundheitlichen Gründen verschrieben wurde. Laufende Forschungen in dieser Richtung haben es ermöglicht, den Blick auf das Problem zu ändern und neue Ansätze für die Diagnose und Behandlung dieser Störungen zu entwickeln.

Der Wirkungsmechanismus von Amiodaron

Das Medikament ist ein jodiertes, fettlösliches Derivat von Benzofuran, das dem Thyroxin strukturell ähnlich ist. Das Medikament besteht aus 37,5% Jod, etwa 10% der Moleküle werden täglich deiodiniert. Der hohe Jodgehalt in Amiodaron wird als eine der Ursachen für Schilddrüsenfehlfunktionen angesehen. Bei Amiodaron-Patienten steigt der Gehalt an anorganischem Jod im Urin und Plasma um das 40-fache. Das Medikament dringt in viele Organe und Gewebe ein: in Leber, Lunge, Schilddrüse, Myokard, vor allem aber sammelt es sich im Fettgewebe an. Die Halbwertszeit von Amiodaron liegt zwischen 30 Tagen und 5 Monaten.

Der Wirkmechanismus von Amiodaron auf die Schilddrüse

Es wurde festgestellt, dass bei 1/3 der Patienten während der Behandlung mit Amiodaron eine Erhöhung des Spiegels an totalem und freiem Thyroxin (T4), reversierendem (inaktivem) Trijodthyronin (TK), eine Abnahme des TK-Spiegels beobachtet wird. Dies ist auf die Unterdrückung der Aktivität von 5-Deiodinase Typ I zurückzuführen, welche die Umwandlung von T4 zu T3 in peripheren Geweben, insbesondere in der Leber, verletzt. Die Unterdrückung der Aktivität von 5-Deiodinase kann mehrere Monate nach Absetzen des Arzneimittels anhalten. Darüber hinaus reduziert das Medikament die Penetration von Schilddrüsenhormonen in die Zellen von peripheren Geweben. Letztendlich tragen beide Mechanismen zur Entwicklung einer benignen Form der euthyreoten Hyperthyroxinämie mit einem erhöhten Spiegel von Gesamt- und freiem T4, pTZ, normaler oder subnormaler TK bei. Trotz des erhöhten Tv-Spiegels [14,7; 23,2] zeigen die Patienten keine Anzeichen einer Thyreotoxikose (Abb. 1).

Euthyreoten Hyperthyroxinämie erfordert keine medizinische Korrektur, und die Diagnose von Thyreotoxikose sollte nicht auf den Nachweis von erhöhtem Thyroxin allein bei Patienten unter Amiodaron basieren. Nach unseren Daten führt die Entwicklung einer euthyreoten Hyperthyroxinämie nicht zum Verlust der antiarrhythmischen Wirksamkeit durch Amiodaron und dem Wiederauftreten früherer Herzrhythmusstörungen. Die Patienten sollten unter dynamischer Beobachtung mit periodischer Überwachung des Funktionszustands der Schilddrüse bleiben.

Im Verlauf der Behandlung mit Amiodaron kann bei einer Reihe von Patienten eine Veränderung der Serum-TSH-Spiegel ohne klinische Manifestationen einer Dysfunktion der Schilddrüse auftreten. Die Erhöhung der TSH-Konzentration bei klinisch euthyreoten Patienten hängt sowohl von der Dosis als auch von der Dauer des Arzneimittels ab. Bei einer täglichen Zufuhr von 200-400 mg Amiodaron liegt der TSH-Spiegel normalerweise im normalen Bereich. Bei einer höheren Dosis des Arzneimittels kann in den ersten Monaten der Verabreichung eine Erhöhung der Konzentration von TSH auftreten, mit einer anschließenden Rückkehr zu normal (Tabelle 1).

Amiodaron reduziert die Empfindlichkeit von Zellen, insbesondere Kardiomyozyten, auf Schilddrüsenhormone, was zu einer "lokalen" Hypothyreose des Gewebes führt. Die Entwicklung dieses Zustands wird durch die Wechselwirkung von Amiodaron mit Schilddrüsenhormonrezeptoren, eine Verringerung der Anzahl von Katecholaminrezeptoren und eine Abnahme der Wirkung von TK auf Kardiomyozyten gefördert.

Auf zellulärer Ebene wirkt Amiodaron als Antagonist von Schilddrüsenhormonen. Der aktivste Metabolit von Amiodaron, Diethylamidodiodaron (DEA), wirkt als kompetitiver Inhibitor der Zugabe von Triiodthyronin zum α-1-T3-Rezeptor und als nicht-kompetitiver Inhibitor des β-1-TZ-Rezeptors. Die Wirkung von DEA hängt von seiner Konzentration in verschiedenen Geweben ab. Bei niedrigen Konzentrationen kann DEA als Agonist der TK-Wirkung und nur in hohen Konzentrationen als Antagonist von TZ wirken. Es ist bekannt, dass & agr; -1-TZ-Rezeptoren hauptsächlich in der Herz- und Skelettmuskulatur vorkommen, während & bgr; -1-TZ-Rezeptoren in Leber, Niere und Gehirn vorherrschen. Daher wirkt Amiodaron bei ausreichender Konzentration als kompetitiver Inhibitor von T3, was zur Entstehung einer "lokalen" Hypothyreose im Herzmuskel führt. Neuere Studien haben zudem gezeigt, dass Amiodaron eine Mutation des T3-Kernrezeptorgens verursacht.

Die Verringerung der Penetration von T3 in Kardiomyozyten hat eine antiarrhythmische Wirkung aufgrund einer Veränderung der Expression der Gene von Ionenkanälen und anderen funktionellen Proteinen. Amiodaron beeinflusst direkt die Ionenkanäle, unabhängig von seiner Wirkung auf Schilddrüsenhormone. Es wurde experimentell nachgewiesen, dass Amiodaron Na-K-ATPase hemmen kann. Das Medikament blockiert mehrere Ionenströme auf der Membran des Kardiomyozyten: die Freisetzung von K-Ionen während der Repolarisationsphasen sowie den Eintritt von Na- und Ca-Ionen.

Zusätzlich zu den oben genannten Wirkungen haben Amiodaron und sein Metabolit DEA eine zytotoxische Wirkung auf die Schilddrüse.

Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Amiodaron und sein Metabolit die Lyse von Zellen der menschlichen Thyreozytenlinie sowie von nicht-Schilddrüsengewebe verursachen. Amiodaron hat eine unabhängige, toxische Wirkung, die durch den Gehalt an Jod im Molekül verstärkt wird, während sein aktiver Metabolit DEA eine größere Zytotoxizität aufweist und seine intrathyreoide Konzentration höher ist als die des Arzneimittels selbst.

In der Literatur wird die Wirkung von Amiodaron auf den Verlauf von Autoimmunprozessen in der Schilddrüse ausführlich diskutiert. Es wird angenommen, dass überschüssiges Iod, das von Amiodaron freigesetzt wird, zur Induktion oder Manifestation von Autoimmunveränderungen in der Schilddrüse führt. Die klassischen Marker des Autoimmunprozesses sind Antikörper gegen Thyreoglobulin (TG) und Peroxidase (TPO). Bei einer Reihe von Patienten wurden Antikörper gegen Peroxidase sowohl in den frühen Stadien der Behandlung als auch innerhalb von 6 Monaten aufgezeichnet. nach dem Absetzen des Medikaments. Einigen Forschern zufolge wird dieses Phänomen durch die frühe toxische Wirkung von Amiodaron auf die Schilddrüse erklärt, die zur Freisetzung von Autoantigenen und der anschließenden Auslösung von Immunreaktionen führt. Auf der anderen Seite zeigen die meisten Personen, die Amiodaron erhalten, kein erhöhtes Auftreten von Schilddrüsenantikörpern.

Amiodaron-assoziierte Schilddrüsendysfunktion

Bei der Mehrzahl der Patienten, die Amiodaron einnehmen, besteht weiterhin ein Euthyreoidismus. Einige Patienten können jedoch eine Dysfunktion der Schilddrüse entwickeln.

Das Auftreten von Hypothyreose wird durch einen langen Block der Organisation von Jod und gestörte Synthese von Schilddrüsenhormonen (Wolff-Chaikov-Effekt) erklärt. Die Hemmung von Schilddrüsenrezeptoren in Geweben trägt ebenfalls zur Entwicklung dieses Zustands bei.

Nach modernen Konzepten besteht die Grundlage der Pathogenese einer anderen Schilddrüsenfunktionsstörung - Thyreotoxikose, die sich vor dem Hintergrund der Einnahme von Amiodaron entwickelt - aus zwei Hauptmechanismen, die zur Bildung von 2 Varianten der Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose (AmAT) führen:

  • Amiodaron-assoziierte Thyreotoxikose Typ I, verursacht durch eine Zunahme der Synthese von Schilddrüsenhormonen in existierenden Autonomiezonen in der Drüse unter der Wirkung von Jod, das von dem Medikament freigesetzt wird. AmAT Typ I entwickelt sich hauptsächlich bei Personen mit einer zugrundeliegenden Schilddrüsenpathologie, einschließlich Knotenstruma, Autonomie oder diffusem toxischem Kropf;
  • Amiodaron-assoziierte Thyreotoxikose Typ II, beschrieben bei Patienten ohne Vorerkrankungen oder Begleiterkrankungen der Schilddrüse und assoziiert mit der Entwicklung von durch die Wirkung von Amiodaron selbst verursachten destruktiven Prozessen und nicht nur von Jod (d.h. einer Form von Thyreoiditis-Medikament).

Klinische Merkmale und Behandlung von Schilddrüsendysfunktion mit Amiodaron

Amiodaron-assoziierte Hypothyreose. Die Prävalenz von Hypothyreose mit Amiodaron-Einnahme variiert von 6% in Ländern mit geringer Jodzufuhr bis zu 13% mit hoher Jodaufnahme.

Am häufigsten tritt eine Hypothyreose bei älteren Menschen und Frauen auf, die am anfälligsten für die Entwicklung einer Hypothyreose sind (Geschlechtsverhältnis 1,5: 1).

Gemäß unserer Studie wurde bei Patienten mit Amiodaron-assoziierter Hypothyreose in 70,8% der Fälle eine organische Schilddrüsenpathologie (hauptsächlich Autoimmunthyreoiditis) festgestellt (Abb. 2).

Im klinischen Bild gibt es klassische Anzeichen von Hypothyreose: Müdigkeit, trockene Haut, Frösteln, Verstopfung, Benommenheit, Verschlechterung der Aufmerksamkeit, Ödemsyndrom, Bradyarrhythmie usw. HDL und verminderte HDL), Gedächtnisstörungen, Depressionen.

Die Diagnose dieser Erkrankung basiert auf der Bestimmung eines reduzierten Spiegels an freiem T4 und erhöhtem TSH (gewöhnlich> 10 mU / l) oder eines normalen Spiegels an freiem T4 mit einem erhöhten TSH-Spiegel bei einer subklinischen Variante des Verlaufs. Der T3-Spiegel ist kein verlässlicher Indikator, da er bei Schilddrüsenunterfunktion aufgrund der kompensatorischen Deiodierung von T4 in das biologisch aktivere T3 im Normbereich oder sogar leicht erhöht sein kann.

Behandlung von Amiodaron-assoziierter Hypothyreose. Amiodaron-induzierte Hypothyreose kann auf zwei Arten behandelt werden: entweder Amiodaron abbrechen, oder Schilddrüsenhormonersatztherapie auswählen. Nach der Abschaffung von Amiodaron wird der Euthyreoidismus normalerweise wieder hergestellt, aber dies kann Monate dauern, aufgrund des langen Zeitraums des Drogenentzugs. In der Praxis ist die Abschaffung von Amiodaron oft unmöglich, da das Medikament aus vitalem Grund verwendet wird, insbesondere zur Behandlung schwerer ventrikulärer Tachyarrhythmien. In solchen Fällen wird die Behandlung mit Amiodaron fortgesetzt. Die Patienten erhalten L-Thyroxin. Das Niveau von TSH nimmt normalerweise bis zur oberen Grenze des Normalen ab. Es wird empfohlen, die Schilddrüsenhormonersatztherapie mit einer Mindestdosis von 12,5-25 μg / Tag mit einer schrittweisen Erhöhung unter der Kontrolle von TSH mit einem Intervall von 4-6 Wochen zu beginnen. um den Effekt zu erzielen, während eine Dekompensation der Herzpathologie oder die Entwicklung von Arrhythmien nicht erlaubt ist. Bei subklinischer Hypothyreose wird die Frage der Substitutionstherapie individuell gelöst. Der Zweck von L-Thyroxin kann mit einer begleitenden Lipidprofilstörung, Depression, Erhöhung der TSH-Spiegel um mehr als 10 IE / L angezeigt werden, und die minimale effektive Dosis wird angepasst, um die erkannten Störungen zu korrigieren. Der Patient sollte unter Beobachtung bleiben, um die Dynamik des Zustandes während der Behandlung für die ersten 6 Wochen und dann alle 3 Monate zu beurteilen. In Ermangelung von Änderungen der Laborparameter des Lipidspektrums und der klinischen Symptome wird das Medikament abgebrochen.

Amiodaron-assoziierte Thyreotoxikose. Laut Statistik entwickelt sich AmAT in 2-12% der Fälle bei ständiger Einnahme des Medikaments. Einige Studien haben gezeigt, dass die Prävalenz mit der Jodaufnahme in Lebensmitteln variiert. In der Bevölkerung von Amat herrscht in Gebieten mit geringer Jodzufuhr (z. B. in Mitteleuropa) und ist selten in Bereichen, in denen Lebensmittel mit Jod gesättigt sind (z. B. Nordamerika, Vereinigtes Königreich).

Nach unseren Daten überwogen bei Patienten mit AmAT, die im Bereich der Lunge und moderaten Jodmangel (Moskau und Moskauer Gebiet) lebten, Personen mit einer veränderten Schilddrüse (61%), hauptsächlich mit Knotenstruma und einer autoimmunen Schilddrüse (Abb. 3).

Die Häufigkeit der Thyreotoxikose hängt nicht von der täglichen und kumulativen Dosis von Amiodaron ab. Es sollte angemerkt werden, dass zwischen dem Start des Medikaments und der Entwicklung von Thyreotoxikose kann eine lange Zeit (bis zu 3 Jahren) dauern. Darüber hinaus treten Fälle dieses Zustands mehrere Monate nach der Abschaffung von Amiodaron auf.

Klinische Merkmale von AmAT werden dadurch bestimmt, dass sich dieser Zustand hauptsächlich bei älteren Menschen entwickelt. Die üblichen Symptome einer Thyreotoxikose - Kropf, Gewichtsverlust, Schwitzen und Tremor der Finger - können mild oder nicht vorhanden sein. Das Krankheitsbild wird von kardiovaskulären und psychischen Störungen dominiert. Die kardiale Wirkung eines Überschusses an Schilddrüsenhormonen, wie eine Verschlechterung des Verlaufs von begleitenden Formen von Arrhythmien und eine Zunahme von IHD-Attacken, sind eine ernsthafte Gefahr. Überempfindlichkeit gegen adrenerge Stimulation bei Thyreotoxikose kann die Inzidenz von ventrikulären Arrhythmien erhöhen, insbesondere bei Patienten mit einer früheren Herzerkrankung.

Die toxische Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf das zentrale Nervensystem führt zur Entwicklung einer thyreotoxischen Enzephalopathie, die sich in nervöser Erregbarkeit, emotionaler Labilität und Schlafstörungen manifestiert. Bei älteren Patienten dominieren jedoch in der Regel gegensätzliche Symptome: mentale Retardierung, Apathie, Appetitlosigkeit, Schwäche, Schwäche, Depression, die eine AmAT-Diagnose erschweren können.

Differentialdiagnose von AmAT I- und AmAT II-Typen

Für den Arzt ist es wichtig, zwei Formen von AMAT zu unterscheiden, um die richtige Taktik für das Patientenmanagement zu wählen.

Wie oben erwähnt, entwickelt sich AmAT Typ I vor dem Hintergrund bestehender oder früherer Schilddrüsenerkrankungen. Neben Veränderungen des hormonellen Spektrums und der Bestimmung eines erhöhten Titers anthyreoidaler Antikörper (bei diffusem toxischen Kropf) zeichnet sich AmAT Typ I durch normales oder sehr viel seltener vermindertes Abfangen des Radiopharmakons mit Ultraschallzeichen von Knotenstruma oder Autoimmunkrops bei normalem oder erhöhtem Blutfluss aus.

AmAT Typ II entwickelt sich auf dem Hintergrund einer intakten Drüse. Das klinische Hauptmerkmal dieser Formen ist die plötzliche Entwicklung und der Schweregrad der Thyreotoxikose, einschließlich der Entwicklung von Schmerzformen, die der subakuten Thyreoiditis klinisch ähnlich sind. In der Studie mit radioaktivem Jod nimmt die Akkumulation des Medikaments in der Drüse ab. Bei der Biopsie der Schilddrüse, die durch Feinnadelbiopsie oder nach der Operation erhalten wird, gibt es eine große Anzahl von Kolloiden, Infiltration durch Makrophagen, Zerstörung von Thyreozyten. Oft fehlt oder verringert sich der Blutfluss in der Schilddrüse, wie durch Doppler-Ultraschall festgestellt.

Die Rolle von erhöhten Konzentrationen von IL-6 als Marker für diesen Zustand wird diskutiert, aber in unserer Studie fanden wir keine signifikanten Unterschiede in der Höhe von IL-6 und einen indirekten Indikator für die Aktivität von IL-6-C-reaktives Protein bei Menschen mit AAT Typ I und II und Patienten mit Autoimmun Thyreotoxikose.

Zusätzlich zu diesen 2 Formen in der Praxis des Arztes kann es gemischte Varianten des Verlaufs dieser Komplikation mit Merkmalen der AmAT I und II Typen geben.

Bei Patienten mit einer destruktiven Thyreotoxikose kann sich später aufgrund der Wirkung von Amiodaron eine Hypothyreose entwickeln. Zusammenfassung der Unterschiede zwischen den beiden Formen sind in Tabelle 2 dargestellt.

Die wichtigste und früheste Manifestation der Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose in unserer Forschung war der Verlust der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Amiodaron in allen Fällen. Bei Patienten mit paroxysmaler ventrikulärer Tachykardie von Vorhofflimmern wurden rezidivierende Herzrhythmusstörungen beobachtet. Bei Patienten mit ventrikulärer Extrasystole wurde nach den Ergebnissen der täglichen EKG-Überwachung eine Zunahme der Gesamtzahl der paarigen ventrikulären Extrasystolen und der ventrikulären Tachykardie um 61,7, 83,5 bzw. 85% im Vergleich zu den Raten vor der Entwicklung der Thyreotoxikose beobachtet.

Behandlung von Amiodaron-assoziierter Thyreotoxikose. Im Gegensatz zur Hypothyreose, die relativ einfach mit einer Schilddrüsenhormonersatztherapie zu behandeln ist, bringt die Kompensation der Thyreotoxikose viele Schwierigkeiten mit sich und erfordert jeweils einen individuellen Zugang.

Bei Patienten mit leichter Thyreotoxikose, einer zunächst unveränderten Schilddrüse und einem kleinen Kropf ist die Thyreotoxikose nach Absetzen des Arzneimittels beseitigt. Im Gegensatz dazu geht die Thyreotoxikose bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen in der Regel auch mehrere Monate nach Ende der Amiodarontherapie nicht ohne Behandlung aus.

Eine Aufhebung von Amiodaron ist nur in den Fällen möglich, in denen Herzrhythmusstörungen nicht lebensbedrohlich sind und durch alternative Antiarrhythmika ausgeglichen werden können.

Thionamide, Propylthiouracil, hohe Dosen von Glukokortikoiden, Plasmapherese, chirurgische Behandlung werden zur Behandlung von Thyreotoxikose eingesetzt. Im Ausland mit einem kompetitiven Inhibitor der Jodaufnahme durch die Schilddrüse - Kaliumperchlorat.

Um eine Thyreotoxikose zu kompensieren, sind große Dosen von Thyreostatika erforderlich (z. B. Metizol 40-60 mg oder Propitsil 300-600 mg), um die Synthese von Hormonen zu hemmen. Es kann 6-12 Wochen dauern, um das Niveau von freiem T4 zu normalisieren. und mehr. Für Patienten, die aus gesundheitlichen Gründen weiterhin Amiodaron erhalten, ist in der Regel eine längere Therapie mit hohen Thyreostatika notwendig. Einige Forscher ziehen es vor, die Therapie mit Erhaltungsdosen von Thyreostatika fortzusetzen, um eine vollständige oder teilweise Blockade der Schilddrüsenhormonsynthese während der gesamten Amiodarontherapie aufrechtzuerhalten. Wenn sich eine Hypothyreose entwickelt, wird L-Thyroxin zur Behandlung hinzugefügt.

Einer der Hauptfaktoren der Pathogenese von AmAT II, ​​insbesondere bei Individuen ohne vorherige Veränderungen in der Schilddrüse, ist die Entwicklung einer zerstörerischen Thyreoiditis und die Freisetzung von zuvor synthetisierten Hormonen in den Blutkreislauf. In einer solchen Situation wird vorgeschlagen, Glucocorticoide zu verwenden. Prednisolon wird in einer Dosis von 30-40 mg / Tag verschrieben. Der Verlauf der Behandlung kann bis zu 3 Monate dauern, wie beschrieben sind Fälle der Rückkehr von Thyreotoxikosesymptomen in einem Versuch, die Dosis des Medikaments zu reduzieren.

Im Falle der Entwicklung einer Hypothyreose bei Patienten, die AmAT II-Typ erhalten, wird L-Thyroxin zur Behandlung hinzugefügt. Entsprechend den Indikationen für die Behandlung werden Propranolol und andere symptomatische Mittel hinzugefügt.

Im schweren Verlauf einer Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose (gewöhnlich mit einer Kombination von zwei Formen) wird eine Kombination von Thionamid und Glucocorticoid verwendet. Bei einigen Patienten kann eine Kombinationstherapie unwirksam sein, was einen chirurgischen Eingriff erfordert. Die chirurgische Behandlung wird gewöhnlich durchgeführt, wenn es unmöglich ist, nach einem langen (etwa 6 Monate dauernden) Verlauf der medikamentösen Therapie oder bei einer Kombination von Amiodaron-assoziierter Thyreotoxikose und Knotenstruma eine Kompensation der Krankheit zu erreichen. Trotz des Risikos einer thyreotoxischen Krise während der Anästhesie und Operation hat die Welt Erfahrung in der Behandlung dieser Patienten, was zeigt, dass die subtotale Resektion der Schilddrüse es ermöglicht, schnell eine Remission der Thyreotoxikose zu erreichen und die antiarrhythmische Therapie fortzusetzen. In extrem ernstem Zustand wird Plasmapherese verwendet.

Radioaktives Iod ist normalerweise nicht wirksam bei der Behandlung von Patienten mit AmAT, da eine hohe Jodkonzentration eine ausreichende Absorption des Radioisotops durch die Schilddrüse verhindert. Darüber hinaus kann es zu einer erhöhten Thyreotoxikose infolge der Freisetzung von Hormonen führen. In Gebieten mit einem grenzwertigen Jodmangel können Patienten mit diffuser oder nodulärer Struma, die trotz Amiodaron eine normale oder erhöhte Resorption des Radioisotops aufweisen, auf eine Behandlung mit radioaktivem Jod reagieren.

Wie oben erwähnt, wird Amiodaron für schwere, lebensbedrohliche Arrhythmien verschrieben, die oft auf eine andere Therapie nicht ansprechen. In einer solchen Situation kann es inakzeptabel sein, ein Medikament aus gesundheitlichen Gründen zu kündigen. Wenn es in der medizinischen Praxis unmöglich ist, die Einnahme von Antiarrhythmika zu beenden, wird die Kompensation der Thyreotoxikose vor dem Hintergrund der fortlaufenden Therapie mit Amiodaron durchgeführt. Da das Arzneimittel und sein Metabolit DEA darüber hinaus die Entwicklung einer "lokalen Hypothyreose" verursachen, schützt es paradoxerweise das Herz vor der Wirkung von überschüssigen Schilddrüsenhormonen, und daher kann der Entzug des Arzneimittels die toxische Wirkung von Schilddrüsenhormonen auf das Herz verstärken. Die Literatur beschreibt Fälle einer erfolgreichen Behandlung von Patienten mit Thyreotoxikose ohne Absetzen von Amiodaron, daher sollte in jedem Fall die Entscheidung, das Antiarrhythmikum zu wechseln, individuell getroffen werden, gemeinsam von einem Kardiologen und einem Endokrinologen. Eine Reihe von Autoren schlägt vor, dass selbst in Fällen, in denen ein Arzneimittelentzug geplant ist, Patienten Amiodaron einnehmen sollten, bis die Thyreotoxikose vollständig kompensiert ist.

Überwachung der Schilddrüsenfunktion

Bei allen Patienten, die für die Ernennung von Amiodaron vorgesehen sind, ist es notwendig, eine Untersuchung des funktionellen Zustands der Schilddrüse und ihrer Struktur durchzuführen. Dies erlaubt nicht nur das Vorhandensein einer Schilddrüsenpathologie zu erkennen, sondern auch die mögliche Entwicklung einer Thyreotoxikose oder Hypothyreose nach Beginn der Therapie vorherzusagen.

Der Plan der Untersuchung der Schilddrüse vor der Verabreichung des Medikaments umfasst: Bestimmung von TSH; Bestimmung von freiem T4 auf einem modifizierten TSH-Niveau; Ultraschall der Schilddrüse; Bestimmung des Spiegels von Antikörpern gegen TPO; Schilddrüsenszintigraphie - bei Verdacht auf Autonomie (Reduktion des TSH-Spiegels, Vorhandensein von Knoten- / Knotenstruma); Punktion der Schilddrüse (in Gegenwart von Knoten, Verdacht auf Neoplasie).

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen TPO erhöht das Risiko einer Amiodaron-assoziierten Hypothyreose bei Patienten mit Autoimmunthyreoiditis, insbesondere während des ersten Behandlungsjahres.

Wiederholte Bestimmung des Levels svT4, TSH kann nach 3 Monaten wiederholt werden. vom Anfang der Therapie und dann alle 6 Monate. Bei normalen Indikatoren wird das Monitoring auf der Ebene des TSH 1-2 Mal pro Jahr durchgeführt, insbesondere bei Patienten mit einer veränderten Schilddrüse.

Im Fall einer Schilddrüsenpathologie, vor der Behandlung oder ihrer Entwicklung während der Einnahme des Medikaments, wird die Behandlung gemäß den obigen Empfehlungen durchgeführt.

Daran erinnern, dass das Auftreten von Refraktärität zu antiarrhythmischen Therapie ein frühes Anzeichen für die Manifestation von Amiodaron-assoziierten Thyreotoxikose sein kann.

Amiodaron ist bei weitem das wirksamste und am weitesten verbreitete Medikament zur Behandlung und Prävention von lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und verschiedenen anderen Formen von Herzrhythmusstörungen. Wie jedes pharmakologische Medikament kann es jedoch unerwünschte Wirkungen von verschiedenen Organen und Geweben verursachen, was seine Verwendung erschwert. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist eine Verletzung des funktionellen Zustands der Schilddrüse aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels - ein hoher Gehalt an Jod in seinem Molekül.

Bei älteren Patienten, die Amiodaron erhalten, sind subklinische Hypothyreose und Thyreotoxikose am häufigsten. Das Vorhandensein von Begleiterkrankungen der Schilddrüse ist ein absoluter Risikofaktor für die Verletzung seiner Funktion. Die Entwicklung einer Thyreotoxikose kann mit einem Verlust der antiarrhythmischen Aktivität von Amiodaron einhergehen und zu einem Wiederauftreten von Herzrhythmusstörungen führen. Die Verschlechterung des Verlaufs der vorangegangenen Arrhythmie, der teilweise Verlust der antiarrhythmischen Aktivität des Arzneimittels sollte den Kardiologen alarmieren und seine Suche leiten, um die mögliche endokrine Ursache des Behandlungsversagens herauszufinden.

Die Entwicklung einer subklinischen Hypothyreose bei Patienten, die Amiodaron erhalten, verläuft ohne Verlust der antiarrhythmischen Aktivität des Arzneimittels, kann jedoch von Dyslipidämie mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins begleitet sein. In solchen Fällen kann die Durchführung einer Ersatztherapie mit L-Thyroxin die Leistung des Lipidspektrums verbessern.

Um mögliche Komplikationen der Schilddrüse zu verhindern und zu prognostizieren, sollten Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden sollen, an einen Endokrinologen überwiesen werden, um den funktionellen Zustand der Schilddrüse und das Vorliegen einer begleitenden Schilddrüsenpathologie zu klären. In der Zukunft, auf dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments, ist es notwendig, die Funktion der Schilddrüse mindestens 1 Mal in 6 Monaten zu untersuchen. und immer mit der Verschlechterung des Verlaufs der Arrhythmie gemäß dem vorgeschlagenen Algorithmus. Der Nachweis einer Thyreotoxikose ist ein Indiz für die Ernennung einer thyreostatischen Therapie. Mit der Unwirksamkeit der thyreostatischen Monotherapie werden Glucoamiotikoide zur Behandlung hinzugefügt. Es wird empfohlen, Thyrotoxikose für mindestens 2 Jahre zu behandeln. In Fällen, in denen eine medikamentöse Behandlung nicht möglich ist, muss das Problem der chirurgischen Behandlung in Betracht gezogen werden.

Im Falle der Entwicklung einer offenen Hypothyreose wird L-Thyroxin unter der Kontrolle des TSH-Spiegels verschrieben. Bei älteren Patienten mit subklinischer Hypothyreose wird eine Substitutionstherapie mit L-Thyroxin empfohlen, wenn der TSH-Wert über 10 IE / L liegt. Wenn der Gehalt an TSH 10 IE / l nicht übersteigt, ist die relative Indikation für die Ernennung von L-Thyroxin unter Verwendung der minimalen wirksamen Dosis und der guten Verträglichkeit des Arzneimittels das Vorhandensein von Kropf und Dyslipidämie. In anderen Fällen wird eine dynamische Beobachtung mit der Bestimmung von TSH einmal in 6 Monaten durchgeführt. und Ultraschall der Schilddrüse 1 Mal pro Jahr.

In den Fällen, in denen Amiodaron zur primären oder sekundären Prävention tödlicher ventrikulärer Arrhythmien verschrieben wird oder wenn ein Drogenentzug aus anderen Gründen nicht möglich ist, wird eine Kompensation der Thyreotoxikose und der hypothyreoten Substitutionstherapie vor dem Hintergrund einer fortgesetzten Amiodaron-Anwendung durchgeführt. Die Frage der Aufhebung oder Fortsetzung der Behandlung mit Amiodaron sollte individuell für jeden Patienten zusammen von einem Kardiologen und einem Endokrinologen entschieden werden. Die klinische Erfahrung zeigt, dass in den meisten Fällen die Wahl zugunsten einer Weiterbehandlung getroffen wird.

N. Yu. Sviridenko, MD
N. M. Platonova, Kandidat der medizinischen Wissenschaften
N. V. Mlashenko
S. P. Golitsin, MD, Professor
S. A. Bokalov, Kandidat der medizinischen Wissenschaften
S. E. Serdjuk
Endokrinologisches Forschungszentrum RAMS, Moskau
Institut für Klinische Kardiologie. A. L. Mjasnikowa, Moskau

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